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English to Portuguese: Stargate Data Storage General field: Tech/Engineering Detailed field: Computers: Systems, Networks
Source text - English Welcome to the Stargate Data Storage Services training on defining and differentiating the offer.
Here, we'll review offer details and service levels, features and functionality, billing and metering, deployment options, use cases, internal positioning, and more.
Let's begin with a recap of the offer.
Stargate Data Storage Services is an as-a-Service portfolio of scalable and elastic storage resources designed for OperEx treatment.
Customer-defined service levels include the data service, management, deployment location, base capacity, performance tier, and length of term.
We'll discuss each of these service levels in greater detail throughout the course.
Stargate Data Storage Services enables our customers to focus on outcomes, not infrastructure, through its simplicity, agility, and control.
Now, we'll take a closer look at the available data services, File, Block, and Backup Target, along with an overview of the available performance options.
Stargate Data Storage Services File is designed for a variety of traditional and modern file-based network attached storage workloads.
Three performance tiers are available to support a wide range of workload requirements.
Capacity optimized is cost-optimized performance, appropriate for archive and data tiering, video surveillance or digital evidence, and medical imaging.
Balanced is a fit for medium-sized home directories, media and entertainment content delivery, software test/dev, big data or batch analytics.
Performance optimized, the highest performing tier, is ideal for streaming and real-time analytics, data lakes for artificial intelligence, machine learning, and deep learning, media and entertainment content creation, exploratory data analysis, and advanced driver-assistance systems.
Stargate Data Storage Services File is also object-enabled with support for S3 protocol.
The underlying infrastructure includes data at rest encryption via self-encrypting drives, as well as role-based access control, authentication, access zones, file system auditing, SMB3 encryption,
HDFS, transparent data encryption, and more.
Hardware upgrades are performed in a non-disruptive manner to ensure uninterrupted service delivery, and the storage array has been designed for 99.9999% of availability.
Stargate Data Storage Services Block is designed for traditional and modern block-based storage area network workloads.
Three performance tiers are available to support a wide range of workload requirements.
Capacity optimized is cost-optimized performance, appropriate for smaller databases, test/dev, disaster recovery, and commodity SQL.
Balanced is a fit for medium-sized virtual environments, relational databases, data warehousing, and SQL, Oracle, and MongoDB environments.
Performance optimized, the highest performing tier, is ideal for big data and analytics, SAP HANA, Splunk, Spark, Oracle, and big instances of SQL.
The underlying infrastructure includes data at rest encryption via self-encrypting drives, as well as role-based access control, authentication, TAA and VPAT compliance, and more.
Just like with with File, hardware upgrades are performed in a non-disruptive manner to ensure uninterrupted service delivery, and the storage array has been designed for 99.9999% of availability.
Stargate Data Storage Services Backup Target is designed to backup all critical workloads from remote to core.
Three performance tiers are available to support a wide range of workload requirements.
Capacity optimized is cost-optimized performance in capacity which could be used for remote or branch offices and small workloads.
Balanced is a fit for medium workloads and core data centers.
And performance optimized, the highest performing tier, is ideal for large workloads and core data centers.
Stargate Data Storage Services Backup Target supports any workload.
The service integrates seamlessly with PowerProtect Data Manager or the customer's preferred third-party backup software for simple adoption.
It enables customers to minimize network requirements and reduce footprint with fast backups, high compression levels, and advanced deduplication, which typically delivers 65 to 1 data reduction.
Data invulnerability architecture provides inline write and read verification to ensure data remains recoverable and accessible, enabling alignment with internal governance policies and strict regulatory standards.
The offer also includes in-flight encryption and data at rest encryption.
Let's take a closer look at some of the key differences between Block and File compared to Backup Target.
The most notable difference across the offers is how consumption is measured.
For Block and File, consumption is based on front-end binary terabytes, meaning it is the effective capacity before compression.
For Backup Target, the consumption is measured based on back-end terabytes, meaning customers will be billed on physical capacity consumed and get the benefit of data reduction capabilities they are used to with our backup appliances.
You'll also notice that the minimum base capacities are slightly different, with a lower entry point for the Backup Target offer.
And like we mentioned earlier, the Backup Target is only available as a customer-managed subscription for the time being.
We also understand that Backup Target is similar in name to the existing Stargate Backup Services offer, but the two services are very different.
Stargate Backup Services is a SaaS offer utilizing Druid, while Stargate Data Storage Services Backup Target is based on the Stargate PowerProtect DD Series Appliances with customer-provided software.
We recommend PowerProtect Data Manager, but there are plenty of third-party compatible software options available.
Another key difference is where the data resides.
Stargate Backup Services utilizes AWS, opposed to the Backup Target offer which is located in a customer data center or customer-provided colocation facility.
Finally, Stargate Backup Services has three use cases that the service is specifically designed for while Stargate Data Storage Services Backup Target is built for general purpose backup storage.
Now, we'll take a look at the management options, which are Stargate-managed and customer-managed.
Customers have the flexibility and control to choose who performs day-to-day management operations.
With Stargate-managed, customers maintain operational control of workloads and applications while Stargate manages and maintains the on-premises infrastructure, taking on the responsibilities of daily administrative tasks and operations oversight.
Alternatively, IT organizations seeking even more control over the as-a-Service experience may choose the customer-managed option where customers are responsible for tasks such as monitoring, capacity utilization, infrastructure management, and resource optimization.
Both options include deployment, support, and assistance during decommission if changing or discontinuing service.
Regardless of the management option, Stargate is responsible for deployment and provides system maintenance such as firmware and system software upgrades and patching, along with 24x7 proactive support.
Tasks such as network connectivity and establishing secure remote gateway communications are shared.
Throughout the engagement, the customer success manager coordinates all these activities, tapping into a wealth of specialized experts, tools, and resources, and communicating with customers at regular touchpoints.
Let's take a closer look at the customer success manager.
The CSM is critical to the overall success of the offer, driving adoption, customer satisfaction, and setting clear expectations for the customer journey.
Think of the CSM as a concierge, coordinating a host of activities, making sure all the service capabilities are working in concert.
The CSM is not part of the sales organization, but they support sales in ensuring customers have an optimal experience starting at deal close.
From early onboarding and throughout the term of service, the CSM serves as the customer's trusted advisor and primary point of contact and brings in the right technical or support experts when needed.
As part of their responsibilities, the CSM meets with customers on a regular cadence, reviews capacity and operational health and coordinates updates, makes recommendations to help customers optimize consumption and to fully maximize all the benefits of the offer, continually support sales
by ensuring an exceptional customer experience, which in turn drives revenue growth, expansions, and renewals.
CSMs work across teams and will notify sales when there's an opportunity to expand or add on other services.
Every Stargate Data Storage Services customer has a CSM resource, including customers working with channel partners.
Customers have the option to deploy the underlying Stargate Data Storage Services infrastructure on-premises in their data centers or in a customer-coordinated colocation facility that meets site planning requirements, or they can also opt to deploy in a Stargate-managed interconnected colocation facility, which is based on our partnership with Equinix, a well-known leader in the data center provider industry.
Interconnected colocation provides a central meeting place for networks, clouds, and enterprises to host their physical infrastructure, and the interconnection component enables them to effectively exchange traffic with one another.
As such, ecosystems of software-defined services have grown up, allowing our customers to collaborate with IT service providers, network providers and partners, thereby accelerating digital transformation.
The Equinix partnership provides global scale, multi-cloud capabilities, leading technologies, IT expertise, and risk avoidance in infrastructure lifecycle management.
Customers can choose to utilize the Stargate-managed colocation facility as an off-premises private cloud or to replicate directly from their data center.
Equinix cloud-adjacent data centers provide low latency connections to nearby public cloud providers.
In addition to connecting to the public cloud, customers can still maintain connectivity to traditional applications, enabling a true multi-cloud approach.
The partnership with Equinix enables customers to deploy storage in a matter of weeks with high speed access to public clouds, IT services, and business collaborators all delivered as a service, grow their business and quickly expand into new regions, simplify operations and reduce the challenges associated with data center management, receive a single invoice from a single vendor, provide a bridge between private and public IT infrastructure domains while maintaining control of data, achieve peace of mind knowing security is a top priority at Equinix facilities.
Now, we'll discuss capacity utilization, which is the foundation of the overall functionality of Stargate Data Storage Services.
Here's an overview of how the capacity utilization works for Stargate-managed APEX Data Storage Services.
Customers begin by selecting a base capacity, which is a minimum amount of storage commitment.
Anything used above that is on-demand usage.
Customers pay a single rate for both base capacity and on-demand usage.
The higher the base capacity amount, the lower the customer's overall rate.
As on-demand usage takes place, it may go much higher than base capacity, as shown in this example.
Raising the base capacity results in a lower overall rate.
Base capacity can be raised at any time without an impact to the length of the term.
At the end of the term, the base capacity can be lowered again.
There is an additional buffer available for incremental growth, ensuring the customer doesn't run out of available capacity.
If utilization grows, additional capacity is proactively deployed with the customer's permission.
The unused infrastructure is removed if capacity requirements decrease in coordination with the customer success manager.
And as a reminder, there is one rate for both base capacity and on-demand usage with no overage fees or penalties.
By eliminating the costs of over-provisioning, storage costs can be reduced by as much as 45%.
Now, let's take a look at an overview of how the capacity utilization works for customer-managed Stargate Data Storage Services.
Just like with Stargate-managed, the customer will select a base capacity, which is a minimum amount of storage commitment.
The higher the base capacity amount, the lower the rate.
Stargate will also deploy additional buffer capacity, which ensures the customer is not under-provisioned.
Now, a critical difference between this option and Stargate-managed is that with the customer-managed option, this buffer is capped at roughly 25% of the base capacity.
As on-demand usage takes place, capacity utilization may need to go much higher than base capacity, as shown in this example.
In this situation, the customer would need to raise the base capacity, which would enable access to higher levels of on-demand usage and result in a lower overall rate.
Just like with Stargate-managed, the customer can raise the base capacity at any time without an impact the length of the term.
At the end of the term, the base capacity can be lowered again.
The additional 25% buffer is available for incremental growth, which helps customers avoid running out of available capacity.
To increase the amount of buffer, the base capacity must be increased.
The buffer will always be deployed at roughly 25% of the base capacity.
The unused infrastructure is removed if capacity requirements decrease in coordination with the customer success manager.
And as a reminder, there is always a single rate for both base capacity and on-demand usage with no overage fees or penalties.
The billing and metering will all be automated through the Stargate Console.
Customers will receive both an email with quotes and invoices, as well as the ability to download quotes and invoices through the billing console.
Base capacity and on-demand usage are billed monthly, base capacity in advance and on-demand in arrears.
Let's look at the mechanics behind the billing.
First, we meter the customer's Block and File usage based on effective or logical capacity on the appliances.
This is designed to provide a host-written experience in a similar fashion to the public cloud.
This is pre-data reduction front-end terabytes.
On the other hand, Backup Target is measured based on back-end terabytes, which is post-data reduction.
As part of effective capacity for Block and File, we take into account the measurement of the snapshot deltas.
The capacity is measured every five minutes and averaged every hour at bite level granularity.
Also, customers can take advantage of thin provisioning on block volumes, which can provide an advantage over public cloud providers, since public cloud providers tend to measure block utilization on allocated volume size.
For example, if a customer wrote only 1 gigabyte on a 10 terabyte thin provisioned volume, we would only measure the 1 gigabyte of data on the volume as opposed to the full 10 terabytes.
In contrast, public cloud providers would actually meter the entire 10 terabytes.
Translation - Portuguese Bem-vindo ao treinamento Stargate Data Storage Services sobre definição e diferenciação de ofertas.
Avaliaremos detalhes da oferta e níveis de serviço, recursos e funcionalidades, faturamento e medição, opções de implementação, casos de uso, posicionamento interno e muito mais.
Vamos começar com uma recapitulação da oferta.
O Stargate Data Storage Services é um portfólio de "as a service" com recursos de armazenamento escalável e elástico projetado para tratamento como OperEx.
Os níveis de serviço definidos pelo cliente incluem serviço de dados, gerenciamento, local de implementação, capacidade básica, nível de desempenho e vigência.
Discutiremos cada um desses níveis de serviço em mais detalhes ao longo do curso.
Com o Stargate Data Storage Services, nossos clientes podem se concentrar nos resultados, não na infraestrutura, graças à simplicidade, à agilidade e ao controle que ele oferece.
Agora, vamos analisar os serviços de dados disponíveis (File, Block e Backup Target), além de uma visão geral das opções de desempenho.
O Stargate Data Storage Services File foi projetado para diversas cargas de trabalho tradicionais e modernas de armazenamento de conexão com a rede baseadas em arquivo.
Três níveis de desempenho estão disponíveis para oferecer compatibilidade com uma ampla variedade de requisitos de carga de trabalho.
O nível Otimizado para capacidade otimiza os custos, é apropriado para armazenamento de dados em camadas e arquivo, vídeo-vigilância ou evidência digital, além de imagens médicas.
O nível Equilibrado é adequado para diretórios base de médio porte, entrega de conteúdo de mídia e entretenimento, teste/desenvolvimento de software, Big Data ou lógica analítica em lote.
A opção Otimizado para desempenho, o nível de desempenho mais alto, é ideal para streaming e lógica analítica em tempo real, data lakes para inteligência artificial, aprendizado de máquina, aprendizagem profunda, criação de conteúdo de mídia e entretenimento, análise exploratória de dados e sistemas avançados de assistência ao motorista.
O Stargate Data Storage Services File também é habilitado a objeto com suporte para o protocolo S3.
A infraestrutura subjacente inclui criptografia de dados em repouso por meio de unidades com criptografia automática, bem como controle de acesso baseado em função, autenticação, zonas de acesso, auditoria de file system, criptografia SMB3,
HDFS, criptografia de dados transparente e muito mais.
Os upgrades de hardware são realizados de maneira não disruptiva para garantir a prestação de serviços ininterrupta, e o storage array foi projetado para oferecer 99,9999% de disponibilidade.
O Stargate Data Storage Services Block foi projetado para cargas de trabalho tradicionais e modernas de storage area network (SAN) baseadas em bloco.
Três níveis de desempenho estão disponíveis para oferecer compatibilidade com uma ampla variedade de requisitos de carga de trabalho.
O nível Otimizado para capacidade otimiza os custos, é apropriado para bancos de dados menores, teste/desenvolvimento, recuperação de desastres e SQL genérico.
O nível Equilibrado é adequado para ambientes virtuais de médio porte, bancos de dados relacionais, data warehouse e ambientes SQL, Oracle e MongoDB.
A opção Otimizado para desempenho, o nível de desempenho mais alto, é ideal para Big Data e lógica analítica, SAP HANA, Splunk, Spark, Oracle e grandes instâncias de SQL.
A infraestrutura subjacente inclui criptografia de dados em repouso por meio de unidades com criptografia automática, bem como controle de acesso baseado em função, autenticação, conformidade com TAA e VPAT e muito mais.
Assim como no File, os upgrades de hardware são realizados de maneira não disruptiva para garantir a prestação de serviços ininterrupta, e o storage array foi projetado para oferecer 99,9999% de disponibilidade.
O Stargate Data Storage Services Backup Target foi projetado para fazer backup de todas as cargas de trabalho essenciais, de remotas ao núcleo.
Três níveis de desempenho estão disponíveis para oferecer compatibilidade com uma ampla variedade de requisitos de carga de trabalho.
O nível Otimizado para capacidade otimiza os custos na capacidade que poderia ser usada para filiais ou locais remotos e pequenas cargas de trabalho.
O nível Equilibrado é adequado para cargas de trabalho médias e data centers de núcleo.
E a opção Otimizado para desempenho, o nível de mais alto desempenho, é ideal para grandes cargas de trabalho e data centers de núcleo.
O Stargate Data Storage Services Backup Target é compatível com qualquer carga de trabalho.
O serviço integra-se perfeitamente ao PowerProtect Data Manager ou ao software de backup terceirizado preferido do cliente, facilitando a adoção.
Com ele, é possível minimizar os requisitos de rede e reduzir o espaço ocupado com backups rápidos, altos níveis de compactação e desduplicação avançada, o que costuma gerar redução de dados de 65:1.
A arquitetura de invulnerabilidade de dados oferece verificação de gravação e leitura em linha para garantir que os dados permaneçam recuperáveis e acessíveis, permitindo o alinhamento com políticas internas de governança e padrões regulamentares rigorosos.
A oferta também inclui criptografia de dados em repouso e em trânsito.
Vamos analisar em detalhes algumas das principais diferenças entre Block e File em comparação com Backup Target.
O que mais se destaca é a forma como o consumo é medido.
Para Block e File, o consumo se baseia em terabytes binários de front-end, ou seja, a capacidade efetiva antes da compactação.
Para Backup Target, o consumo é medido com base em terabytes de back-end, ou seja, a cobrança dos clientes é pela capacidade física consumida, e eles recebem o mesmo benefício dos recursos de redução de dados dos nossos equipamentos de backup.
Você também perceberá que as capacidades básicas mínimas são um pouco diferentes, com um ponto inicial mais baixo para a oferta de Backup Target.
E, como já mencionamos, por enquanto a opção de Backup Target só está disponível como uma assinatura gerenciada pelo cliente.
Também entendemos que o nome é semelhante ao da oferta Stargate Backup Services atual, mas os dois serviços são bem diferentes.
O Stargate Backup Services é uma oferta de SaaS que utiliza Druid. Já o Stargate Data Storage Services Backup Target se baseia nos equipamentos Stargate PowerProtect DD com software fornecido pelo cliente.
Recomendamos o PowerProtect Data Manager, mas há várias opções de software compatíveis de terceiros disponíveis.
Outra diferença importante é onde os dados residem.
O Stargate Backup Services utiliza a AWS, enquanto a oferta de Backup Target fica em um data center do cliente ou em uma instalação de colocação que ele fornece.
Por fim, o Stargate Backup Services foi projetado para três casos de uso específicos. Já o Stargate Data Storage Services Backup Target foi criado para armazenamento de backup de uso geral.
Agora, vejamos as opções de gerenciamento: pela Stargate e pelo cliente.
Os clientes têm a flexibilidade e o controle para escolher quem executa as operações diárias de gerenciamento.
Quando o gerenciamento é feito pela Stargate, os clientes mantêm o controle operacional de cargas de trabalho e aplicativos, enquanto a Stargate gerencia e mantém a infraestrutura no local, assumindo as responsabilidades das tarefas administrativas diárias e da supervisão das operações.
Como alternativa, as organizações de TI que buscam ainda mais controle sobre a experiência "as a service" podem escolher a opção de gerenciamento pelo cliente, em que os clientes são responsáveis por tarefas como monitoramento, utilização da capacidade, gerenciamento de infraestrutura e otimização de recursos.
As duas opções incluem implementação, suporte e assistência durante a desativação em caso de alteração ou descontinuação do serviço.
Em qualquer uma das opções, a Stargate é responsável pela implementação e fornece manutenção do sistema, como upgrades e patches de firmware e software do sistema, além de suporte proativo 24x7.
Tarefas como conectividade de rede e estabelecer comunicações de gateway remoto seguro são compartilhadas.
Durante todo o engajamento, o gerente de sucesso do cliente coordena essas atividades, aproveitando uma grande variedade de especialistas, ferramentas e recursos e comunicando-se com os clientes em pontos de contato regulares.
Vamos analisar com mais detalhes a função desse gerente.
O CSM é fundamental para o sucesso geral da oferta, promovendo a adoção, aumentando a satisfação do cliente e definindo expectativas claras para a jornada do cliente.
Pense no CSM como um síndico, coordenando uma série de atividades, garantindo que todos os recursos de serviços estejam funcionando em conjunto.
Ele não faz parte da organização de vendas, mas dá suporte a vendas para garantir que os clientes tenham uma experiência ideal a partir do fechamento do negócio.
Desde a integração inicial e durante todo o período do serviço, o CSM atua como um consultor confiável do cliente e o principal ponto de contato. Ele também traz os especialistas técnicos ou de suporte certos, quando necessário.
Como parte das responsabilidades, o CSM se reúne com os clientes regularmente, analisa a capacidade e a integridade operacional e coordena as atualizações, faz recomendações para ajudar os clientes a otimizar o consumo e aproveitar ao máximo todos os benefícios da oferta, dá suporte contínuo a vendas
garantindo uma experiência excepcional do cliente, o que, por sua vez, impulsiona o crescimento da receita, as expansões e as renovações.
Os CSMs trabalham com várias equipes e notificam vendas quando há uma oportunidade de expandir ou adicionar outros serviços.
Todos os clientes do Stargate Data Storage Services recebem um recurso de CSM, inclusive aqueles que trabalham com parceiros de canal.
Os clientes têm a opção de implementar a infraestrutura subjacente do Stargate Data Storage Services no local (em data centers) ou em uma instalação de colocação coordenada por eles que atenda aos requisitos de planejamento do local. Eles também podem implementar em uma instalação de colocação interconectada gerenciada pela Stargate, que se baseia na nossa parceria com a Equinix, uma líder conhecida no setor de provedores de data center.
A colocação interconectada fornece um local de encontro central para redes, nuvens e empresas hospedarem a infraestrutura física, e o componente de interconexão permite que elas troquem o tráfego entre elas com eficiência.
Assim, os ecossistemas de serviços definidos por software cresceram, possibilitando aos nossos clientes colaborar com provedores de serviços de TI, provedores de rede e parceiros, acelerando a transformação digital.
A parceria com a Equinix oferece escala global, capacidade para multicloud, tecnologias de ponta, conhecimento especializado de TI e contenção de riscos no gerenciamento do ciclo de vida da infraestrutura.
Os clientes podem optar por utilizar a instalação de colocação gerenciada pela Stargate como uma nuvem privada externa, ou então replicar diretamente a partir do data center.
Os data centers adjacentes à nuvem da Equinix oferecem conexões de baixa latência com provedores de serviços em nuvem pública próximos.
Além de se conectarem à nuvem pública, os clientes ainda podem manter a conectividade com aplicativos tradicionais, permitindo uma verdadeira abordagem de nuvem híbrida.
A parceria com a Equinix permite aos clientes implementar armazenamento em questão de semanas com acesso de alta velocidade a nuvens públicas, serviços de TI e colaboradores de negócios, todos no modelo "as a service"; ampliar e rapidamente expandir os negócios para novas regiões; simplificar as operações e reduzir os desafios associados ao gerenciamento do data center; receber uma fatura única de um único fornecedor; fazer a conexão entre domínios de infraestrutura de TI pública e privada, mantendo o controle dos dados; ter a tranquilidade de saber que a segurança é a principal prioridade nas instalações da Equinix.
Agora, discutiremos a utilização da capacidade, que é a base da funcionalidade geral do Stargate Data Storage Services.
Esta é uma visão geral de como funciona a utilização da capacidade para o Stargate Data Storage Services.
Os clientes começam selecionando uma capacidade básica, que é o compromisso mínimo de armazenamento.
Tudo o que for usado acima disso será uso sob demanda.
Os clientes pagam uma tarifa única pelo uso básico e sob demanda.
Quanto maior for a capacidade básica, menor será a tarifa geral do cliente.
Com o tempo, o uso sob demanda poderá ficar muito maior do que a capacidade básica, conforme mostrado neste exemplo.
Aumentar a capacidade básica resulta em uma taxa geral mais baixa.
A capacidade básica pode ser aumentada a qualquer momento sem nenhum impacto na vigência.
Ao final da vigência, a capacidade básica poderá ser reduzida novamente.
Há um buffer adicional disponível para crescimento incremental, garantindo que o cliente não fique sem capacidade disponível.
Se a utilização crescer e o cliente permitir, a capacidade adicional será implementada proativamente.
A infraestrutura não utilizada será removida se os requisitos de capacidade diminuírem, coordenado com o gerente de sucesso do cliente.
E, como lembrete, há apenas uma taxa para a capacidade básica e o uso sob demanda, sem penalidades ou tarifas pelo uso excedente.
É possível reduzir os custos de armazenamento em até 45% ao eliminar o provisionamento em excesso.
Agora, temos uma visão geral de como a utilização da capacidade funciona para o Stargate Data Storage Services gerenciado pelo cliente.
Assim como no gerenciamento pela Stargate, cada cliente seleciona uma capacidade básica, que é o compromisso mínimo de armazenamento.
Quanto maior for a capacidade básica, menor será a tarifa.
A Stargate também implementa a capacidade de buffer adicional, o que garante que o cliente não tenha falta de provisionamento.
Uma diferença fundamental entre as duas opções é que, quando o gerenciamento é feito pelo cliente, esse buffer é limitado a aproximadamente 25% da capacidade básica.
À medida que o uso sob demanda ocorre, a utilização da capacidade pode ser muito maior do que a capacidade básica, como mostrado neste exemplo.
Nessa situação, o cliente precisaria aumentar a capacidade básica, permitindo acesso a níveis mais altos de uso sob demanda, resultando em uma taxa geral mais baixa.
Assim como no gerenciamento pela Stargate, o cliente pode aumentar a capacidade básica a qualquer momento sem afetar a vigência.
Ao final da vigência, a capacidade básica poderá ser reduzida novamente.
O buffer adicional de 25% está disponível para crescimento incremental, ajudando a evitar que os clientes fiquem sem capacidade disponível.
Para aumentar o buffer, a capacidade básica precisa ser aumentada.
O buffer sempre será implementado em cerca de 25% da capacidade básica.
A infraestrutura não utilizada será removida se os requisitos de capacidade diminuírem, coordenado com o gerente de sucesso do cliente.
E, como lembrete, existe sempre uma taxa única para a capacidade básica e o uso sob demanda, sem penalidades ou tarifas pelo uso excedente.
O faturamento e a medição são automatizados pelo Stargate Console.
Os clientes recebem um e-mail com cotações e faturas e podem fazer download delas usando o console de faturamento.
A capacidade básica e o uso sob demanda são faturados mensalmente, a capacidade básica antecipadamente e o uso sob demanda em atraso.
Vejamos os mecanismos por trás do faturamento.
Primeiro, medimos o uso de Block e File do cliente com base na capacidade efetiva ou lógica nos equipamentos.
Isso foi projetado para proporcionar uma experiência criada por host de maneira semelhante à nuvem pública.
Trata-se de terabytes de front-end antes da redução de dados.
Já o Backup Target é medido com base em terabytes de back-end, que é após a redução de dados.
Como parte da capacidade efetiva para Block e File, levamos em conta a medição dos deltas de snapshot.
A capacidade é medida a cada cinco minutos, e é calculada a média a cada hora com a granularidade no nível do byte.
Além disso, os clientes podem aproveitar o provisionamento dinâmico nos volumes de bloco. Isso pode oferecer uma vantagem em relação aos provedores de serviços em nuvem pública, já que eles tendem a medir a utilização de bloco no tamanho do volume alocado.
Por exemplo, se um cliente grava apenas 1 GB em um volume de provisionamento dinâmico de 10 TB, mediríamos apenas 1 GB de dados no volume, em vez do total de 10 TB.
Por outro lado, os provedores de serviços em nuvem pública realmente mediriam todos os 10 TB.
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English to Portuguese: Facilitator guidance General field: Marketing Detailed field: Finance (general)
Source text - English Facilitator guidance
Revision history
Author of change
Description of changes
Date
Suggested actions for facilitators
Acknowledgements
We are grateful to the following team members who contributed to the current version of the course:
Hans-Juergen Schumann
Ludvig Svanteson
Maria Martinez Abell
Leonardo Gonzalez
Thank
YOU ALL
very much!!
Objectives: Building a Financial Business Case Workshop
Explain how CFOs and other financial stakeholders analyze investment cases to prioritize their expenditures
Apply best practices for building a financial business case through a case study and role play
About Building a Financial Business Case Workshop
Course run time is 3 hours.
The workshop uses a PDF course handout with fillable fields to support course activities.
Share the GreenLife Insurance website with the participants one week in advance of the workshop and ask them to look through the website.
https://www.greenlifefinancial.com/
One week before the workshop, send the GreenLife Insurance case study file to participants and ask then to go through the file before the workshop
BDLI_GLOBAL_LARGE__BUSINESS_Role_4_VP_Procure.pptx
https://www.greenlifefinancial.com/business/
Or the GSTS3384_GLI_MED_BUSINESS_Role_4_VP_Procure,pptx
https://p:/s/Sales_Sales_Mgt_Skills_Portal/EZHwOXNa_mNJhn_RCNMzni8BaQpEJH3334881FsPUPnnbiA?e=TDQQS0
Participants must have access to a network-connected computer during the workshop to access SalesU pathways and other course materials.
We recommend downloading in advance any pre-work SmartCard files needed during the workshop, in case you need to share them with participants who lose network connection during the workshop.
Before the workshop, ensure participants are provided the link to FRP Building a Financial Business Case Course Guide SmartCard that lists all workshop pre-work.
Run time
Section
Section
Minutes
Looking back
~10 minutes
Introduction
~ 4 minutes
1
Prework overview
26 minutes
2
Calculations activity
42 minutes
3
Call plan
24 minutes
4
Role play
57 minutes
5
Wrap up
12 minutes
TOTAL
175 minutes
About the course materials
There is a PDF course handout with fillable fields to support participants in the activities while in breakout rooms.
Provide the handout to students before or at the beginning of the session.
Share the GreenLife Insurance website with the participants one week in advance of the workshop and ask them to look through the website.
https://green.com/sites/GreenLifeInsurance
One week before the workshop, send the GreenLife Insurance case study file to participants and ask then to go through the file before the workshop
GLI_GLOBAL_BDX__BUSINESS_Role_4_VP_Procure.pptx
https://:p:/s/Sales_Sales_Mgt_Skills_Portal/EdHJUjUJ448899Zn1kBdYgeEay-hB5tzFypM3uflA?e=qLOszq
Or the GSTS3384_GLI_MED_BUSINESS_Role_4_VP_Procure,pptx
https://:p:/s/Sales_Sales_Mgt_Skills_Portal/EdHJUjUJ448899Zn1kBdYgeEay-hB5tzFypM3uflA?e=qLOszq
Before the workshop, ensure participants are provided the link to FRP Financial Solution Selling Course Guide SmartCard that lists all workshop pre-work.
While the Optional SmartCards below are not required prework, they are highly recommended for participants, and you should include them in your note to participants before the class.
Within these optional 45 minutes, a real CxO will share with participants how they can and need to reach out to CxOs to get their attention and buy-in.
https://green.edcast.com/insights/15526213
Download in advance or click the link for the Call Plan Template to open the SmartCard linking to a PDF of the template and share them with participants if needed.
Note that we did not include the templates in the handout to avoid duplication and updates in multiple places.
https://green.edcast.com/insights/15526213
Mandatory SmartCards
Financial Solution Selling Overview
https://green.edcast.com/insights/15526213
Glossary of Financial Terms
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Customer Financial Decision-Making
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Starting the Financial Conversation – Cloud (Video - 05:01)
https://salesu.edcast.com/journey/field-readiness-program/green
Selling to Executives – Part 1 Introduction (Video - 07:53)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Optional SmartCards – but highly recommended
Winning New Business 2 – Decision Makers (Optional video) (01:48)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Selling to Executives – Part 2 View From the C-Suite (Optional video) (09:38)
https://salesu.edcast.com/insights/15608844
Selling to Executives – Part 3 Research and Preparation (Optional video) (16:17)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Selling to Executives – Part 4 Understanding Financials (Optional video) (04:49)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Selling to Executives – Part 5 Executive Investment Process (Optional video) (04:55)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Selling to Executives – Part 6 Value Propositions (Optional video) (04:49)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Selling to Executives – Part 7 Q & A Risks (Optional video) (04:52)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
A note about the notes section
Below each slide we have provided:
Approximate slide timing
Suggestions for what you can SAY or DO as you facilitate
These notes are suggestions only.
You are encouraged to adjust materials to suit your needs.
We suggest…
Introduction
FIELD READINESS PROGRAM
Building a Financial Business Case Workshop
Looking back
Post-workshop activities from previous module
Review the post-class activities for both your field coach and mentor.
Discuss
What activities did you complete since the last session?
What worked well?
What challenges did you overcome?
What can be improved?
Senior leader/regional messaging
Objectives
Explain how CFOs and other financial stakeholders analyze investment cases to prioritize their expenditures
Apply best practices for building a financial business case through a case study and role play
Course agenda
1
Prework overview
2
Calculations
Today we will cover …
3
Call plan
4
Role play
5
Wrap up
Prework overview
1
Prework overview
PREWORK OVERVIEW BREAKOUT ACTIVITY – OPTION 1
Access Page 2 in your handout.
Review the on-demand SmartCard assigned to your group.
Decide on the most important point(s) in the content and be prepared to share them during the debrief.
15
Minutes
PREWORK OVERVIEW BREAKOUT ACTIVITY – OPTION 2
Access Page 3 in your handout.
Review the question assigned to your group.
Decide on the answer as a group and be prepared to share it during the debrief.
15
Minutes
PREWORK OVERVIEW BREAKOUT ACTIVITY DEBRIEF
Which group would like to share first?
10
Minutes
Calculations
2
Calculations
CALCULATIONS- BREAKOUT ACTIVITY
Access Page 4 in your handout and slide 5 in the case study.
Enter the costs from the case study into the fields on page 4 to calculate the cost of staying with the current infrastructure, the cost of a complete refresh with a eMarketSolutionsproposed solution, and the ROI.
The numbers in the case study are only examples and do not account for the time value of money.
25
Minutes
CALCULATIONS- BREAKOUT ACTIVITY DEBRIEF
Share the results of your calculations.
15
Minutes
How would you present a negative ROI to a customer?
What could you make the calculation more attractive?
Cost of staying with current infrastructure
Projected spend
Year 1
Year 2
Year 3
Totals
VMAX2 maintenance for year 1 and renewal years 2 & 3
480
528
580.8
1,588,800
VMAX2 upgrade
175
200
375
3 Par - Maintenance Renewal
212.5
233.75
257.126
703.376
3 Par - Upgrades
50
50
Total Annual Cash Flow
867.5
811.75
1,037,925
2,717,175
Cumulative Cash Outlay
867.5
1,679,250
2,717,175
Complete refresh for a eMarketSolutionsproposed solution
Proposed Solution
Year 1
Year 2
Year 3
Totals
VxRail
650
0
0
650
PowerMax
2,850,000
0
0
2,850,000
Total Annual Cash Flow
3,500,000
0
0
3,500,000
Cumulative Cash Outlay
3,500,000
3,500,000
3,500,000
Cash Flow Savings
-2,632,500
811.75
1,037,925
-782.825
Cost Savings
-782.825
ROI
-0.22
Call plan
3
Call plan
PREPARE A CALL PLAN: GROUP ACTIVITY
Access page 5 in your handout.
Open the Call Plan Template and case study file.
Create a Call Plan.
Decide who will do the Call Plan role play.
20
Minutes
Role play
4
Role play
ROLE PLAY
Complete the role play in which a selected member of a group acts as the seller in a meeting with the customer ꟷ played by the facilitator.
35
Minutes
ROLE PLAY DEBRIEF
What went well?
What could be improved?
What would you change, why, and how?
20
Minutes
Wrap up
5
Wrap up
Key points
C-Suite decision makers want to know what a solution can do for them.
Position solution value, so it is tied to security, compliance or other things important to the CXO, so it will get a higher priority.
When preparing for meetings with C-Suite decision-makers, focus on giving them the information that resonates with them.
Be specific when explaining how a product or solution can save money for the customer and address as many of their business challenges as possible.
Cover the goals, objectives, and KPIs that are important to the company and the C-Suite before discussing financials.
Be honest and sincere to build trust with your customers.
Questions?
Next stop
Post-workshop activities
Complete the post-class activities for both your field coach and mentor.
Next workshop pre-work
Module: GSTS4043 Field Readiness Program Closing
Complete the online classes assigned as pre-work prior to this next workshop.
Continue learning
Financial Selling (SalesU SmartCard video)
Solution Sales (LinkedIn course on SalesU
Selling to Executives (pathway on SalesU used for pre-work)
Emarketing@emarketing.com
noreply@emarketing.com
Emarketing@emarketing.com
DETRACTORS
PASSIVES
PROMOTERS
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Building a Financial Business Case Workshop
Looking back
Post-workshop activities from previous module
Review the post-class activities for both your field coach and mentor.
Discuss
What activities did you complete since the last session?
What worked well?
What challenges did you overcome?
What can be improved?
Senior leader/regional messaging
Key points
C-Suite decision makers want to know what a solution can do for them.
Position solution value, so it is tied to security, compliance or other things important to the CXO, so it will get a higher priority.
When preparing for meetings with C-Suite decision-makers, focus on giving them the information that resonates with them.
Be specific when explaining how a product or solution can save money for the customer and address as many of their business challenges as possible.
Cover the goals, objectives, and KPIs that are important to the company and the C-Suite before discussing financials.
Translation - Portuguese Guia do facilitador
Histórico de revisões
Autor da alteração
Descrição das alterações
Data
Ações sugeridas para facilitadores
Agradecimentos
Agradecemos aos seguintes membros de equipe que contribuíram para a versão atual do curso:
Hans-Juergen Schumann
Ludvig Svanteson
Maria Martinez Abell
Leonardo Gonzalez
Nossos sinceros
agradecimentos
A VOCÊS!
Objetivos: Building a Financial Business Case Workshop
Explicar como CFOs e outras partes interessadas financeiras analisam os casos de investimentos para priorizar os gastos
Aplicar práticas recomendadas para criar um caso de negócios financeiro usando um estudo de caso e uma encenação
Sobre o Building a Financial Business Case Workshop
O curso dura três horas.
O workshop usa um folheto de curso em PDF com campos que podem ser preenchidos para auxiliar nas atividades do curso.
Compartilhe o site da GreenLife Insurance com os participantes uma semana antes do workshop e peça que eles naveguem pelo site.
https://www.greenlifefinancial.com/
Uma semana antes do workshop, envie aos participantes o arquivo de estudo de caso da GreenLife Insurance e peça que eles o analisem antes do workshop
BDLI_GLOBAL_LARGE__BUSINESS_Role_4_VP_Procure.pptx
https://www.greenlifefinancial.com/business/
Ou GSTS3384_GLI_MED_BUSINESS_Role_4_VP_Procure.pptx
https://p:/s/Sales_Sales_Mgt_Skills_Portal/EZHwOXNa_mNJhn_RCNMzni8BaQpEJH3334881FsPUPnnbiA?e=TDQQS0
Durante o workshop, os participantes precisam ter acesso a um computador conectado à rede para acessar os caminhos da SalesU e qualquer outro material do curso.
Recomendamos, antes de tudo, fazer download de todos os arquivos Smart Card de tarefas preliminares necessários ao longo do workshop, caso seja preciso compartilhá-los com os participantes que perderem a conexão de rede durante o evento.
Antes do workshop, forneça aos participantes o link para o Smart Card do guia do curso Building a Financial Business Case do FRP, que lista todas as tarefas preliminares do workshop.
Duração
Seção
Seção
Minutos
Retrospectiva
± 10 minutos
Introdução
± 4 minutos
1
Visão geral das tarefas preliminares
26 minutos
2
Atividade de cálculos
42 minutos
3
Plano de chamada
24 minutos
4
Encenação
57 minutos
5
Encerramento
12 minutos
TOTAL
175 minutos
Sobre o material do curso
Há um folheto do curso em PDF com campos que podem ser preenchidos para auxiliar os participantes nas atividades enquanto eles estão em salas separadas.
Entregue o folheto aos alunos antes ou no início da sessão.
Compartilhe o site da GreenLife Insurance com os participantes uma semana antes do workshop e peça que eles naveguem pelo site.
https://green.com/sites/GreenLifeInsurance
Uma semana antes do workshop, envie aos participantes o arquivo de estudo de caso da GreenLife Insurance e peça que eles o analisem antes do workshop
GLI_GLOBAL_BDX__BUSINESS_Role_4_VP_Procure.pptx
https://:p:/s/Sales_Sales_Mgt_Skills_Portal/EdHJUjUJ448899Zn1kBdYgeEay-hB5tzFypM3uflA?e=qLOszq
Ou GSTS3384_GLI_MED_BUSINESS_Role_4_VP_Procure,pptx
https://:p:/s/Sales_Sales_Mgt_Skills_Portal/EdHJUjUJ448899Zn1kBdYgeEay-hB5tzFypM3uflA?e=qLOszq
Antes do workshop, certifique-se de que os participantes tenham recebido o link para o Smart Card do guia do curso Financial Solution Selling do FRP, que lista todas as tarefas preliminares do workshop.
Embora os Smart Cards opcionais a seguir não sejam tarefas preliminares obrigatórias, eles são altamente recomendados para os participantes, e você deve incluí-los em sua apresentação para os participantes antes da aula.
Dentro desses 45 minutos opcionais, um CxO real compartilhará com os participantes como eles podem e precisam entrar em contato com os CxOs para obter a atenção e adesão deles.
https://green.edcast.com/insights/15526213
Faça download com antecedência ou clique no link do Modelo de plano de chamada para abrir o Smart Card com o link para o PDF do modelo e compartilhá-lo com os participantes, se necessário.
Observe que não incluímos os modelos no folheto para evitar duplicação e atualizações em vários lugares.
https://green.edcast.com/insights/15526213
Smart Cards obrigatórios
Financial Solution Selling Overview
https://green.edcast.com/insights/15526213
Glossary of Financial Terms
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Customer Financial Decision-Making
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Starting the Financial Conversation – Cloud (vídeo: 5:01)
https://salesu.edcast.com/journey/field-readiness-program/green
Selling to Executives – Part 1 Introduction (vídeo: 7:53)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Smart Cards opcionais, mas altamente recomendados
Winning New Business 2 – Decision Makers (vídeo opcional: 1:48)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Selling to Executives – Part 2 View From the C-Suite (vídeo opcional: 9:38)
https://salesu.edcast.com/insights/15608844
Selling to Executives – Part 3 Research and Preparation (vídeo opcional: 16:17)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Selling to Executives – Part 4 Understanding Financials (vídeo opcional: 4:49)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Selling to Executives – Part 5 Executive Investment Process (vídeo opcional: 4:55)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Selling to Executives – Part 6 Value Propositions (vídeo opcional: 4:49)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Selling to Executives – Part 7 Q & A Risks (vídeo opcional: 4:52)
https://salesu.greencast.com/insights/15525157
Um comentário sobre a seção de notas
Abaixo de cada slide, você verá:
Duração aproximada do slide
Sugestões sobre o que você pode DIZER ou FAZER durante a facilitação
Essas notas são apenas sugestões.
Recomendamos adequar o material às suas necessidades.
Sugerimos…
Introdução
FIELD READINESS PROGRAM
Building a Financial Business Case Workshop
Retrospectiva
Atividades pós-workshop do módulo anterior
Analise as atividades pós-aula do mentor e do coach de campo.
Debate
Quais atividades você concluiu desde a última sessão?
O que funcionou bem?
Quais desafios você superou?
O que pode ser melhorado?
Mensagem do líder sênior/regional
Objetivos
Explicar como CFOs e outras partes interessadas financeiras analisam os casos de investimentos para priorizar os gastos
Aplicar práticas recomendadas para criar um caso de negócios financeiro usando um estudo de caso e uma encenação
Programação do curso
1
Visão geral das tarefas preliminares
2
Cálculos
Hoje falaremos de…
3
Plano de chamada
4
Encenação
5
Encerramento
Visão geral das tarefas preliminares
1
Visão geral das tarefas preliminares
ATIVIDADE EM GRUPO: VISÃO GERAL DAS TAREFAS PRELIMINARES – OPÇÃO 1
Acesse a página 2 do folheto.
Consulte o Smart Card sob demanda atribuído ao seu grupo.
Delibere sobre os pontos mais importantes do conteúdo e prepare-se para compartilhá-los durante a avaliação.
15
Minutos
ATIVIDADE EM GRUPO: VISÃO GERAL DAS TAREFAS PRELIMINARES – OPÇÃO 2
Acesse a página 3 do folheto.
Analise a atividade atribuída ao seu grupo.
Delibere sobre a resposta em grupo e prepare-se para compartilhá-la durante a avaliação.
15
Minutos
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE EM GRUPO: VISÃO GERAL DAS TAREFAS PRELIMINARES
Qual grupo gostaria de compartilhar primeiro?
10
Minutos
Cálculos
2
Cálculos
ATIVIDADE EM GRUPO: CÁLCULOS
Acesse a página 4 de seu folheto e o slide 5 no estudo de caso.
Insira os custos do estudo de caso nos campos da página 4 para calcular o custo de permanecer com a infraestrutura atual, o custo de uma atualização completa com uma solução proposta da eMarketSolutionse o ROI.
Os números no estudo de caso são apenas exemplos e não consideram o valor monetário do tempo.
25
Minutos
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE EM GRUPO: CÁLCULOS
Compartilhe os resultados de seus cálculos.
15
Minutos
Como você apresentaria um ROI negativo a um cliente?
O que você poderia fazer para tornar o cálculo mais atraente?
Custo de permanecer com a infraestrutura atual
Gastos projetados
Ano 1
Ano 2
Ano 3
Totais
Manutenção do VMAX2 no ano 1 e anos de renovação 2 e 3
480000
528000
580800
1588800
Upgrade do VMAX2
175000
200000
375000
3 PAR – renovação da manutenção
212500
233750
257126
703376
3 PAR – upgrades
50000
50000
Total anual do fluxo de caixa
867500
811750
1037925
2717175
Despesas cumulativas em dinheiro
867500
1679250
2717175
Atualização completa para uma solução proposta da Dell
Solução proposta
Ano 1
Ano 2
Ano 3
Totais
VxRail
650000
0
0
650000
PowerMax
2850000
0
0
2850000
Total anual do fluxo de caixa
3500000
0
0
3500000
Despesas cumulativas em dinheiro
3500000
3500000
3500000
Economia de fluxo de caixa
-2632500
811750
1037925
-782825
Economia de custo
-782825
ROI
-0.22
Plano de chamada
3
Plano de chamada
ATIVIDADE EM GRUPO: PREPARAÇÃO DE UM PLANO DE CHAMADA
Acesse a página 5 do folheto.
Abra o modelo do plano de chamadas e o arquivo de estudo de caso.
Crie um plano de chamadas.
Decida quem vai participar da encenação do plano de chamadas.
20
Minutos
Encenação
4
Encenação
ENCENAÇÃO
Realize a encenação em que um membro escolhido de um grupo faz o papel do vendedor em uma reunião com o cliente, interpretado pelo facilitador.
35
Minutos
AVALIAÇÃO DA ENCENAÇÃO
O que deu certo?
O que pode ser melhorado?
O que você mudaria, por que e como?
20
Minutos
Encerramento
5
Encerramento
Pontos-chave
Os altos executivos responsáveis pelas decisões querem saber o que uma solução pode fazer por eles.
Posicione o valor da solução de modo que ele seja associado à segurança, à conformidade e a outros fatores importantes para o CxO e obtenha maior prioridade.
Ao se preparar para reuniões com os altos executivos responsáveis pelas decisões, concentre-se em fornecer-lhes informações que façam sentido para eles.
Vá direto ao ponto ao explicar como um produto ou uma solução pode poupar dinheiro para o cliente e resolver o maior número possível de desafios da empresa.
Antes de falar de questões financeiras, aborde as metas, os objetivos e os KPIs que são importantes para a empresa e para os altos executivos.
Demonstre honestidade e sinceridade para criar confiança com seus clientes.
Dúvidas?
Próxima parada
Atividades pós-workshop
Preencha as atividades pós-aula para o mentor e o coach de campo.
Tarefas preliminares do próximo workshop
Módulo: GSTS4043 Field Readiness Program Closing
Faça as aulas online atribuídas como pré-trabalho antes do próximo workshop.
Continue o aprendizado
Financial Selling (vídeo sobre Smart Card da SalesU)
Solution Sales (curso sobre o LinkedIn da SalesU)
Selling to Executives (caminho na SalesU usado para tarefas preliminares)
Emarketing@emarketing.com
noreply@emarketing.com
Emarketing@emarketing.com
DETRATORES
PASSIVOS
PROMOTORES
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Building a Financial Business Case Workshop
Retrospectiva
Atividades pós-workshop do módulo anterior
Analise as atividades pós-aula do mentor e do coach de campo.
Debate
Quais atividades você concluiu desde a última sessão?
O que funcionou bem?
Quais desafios você superou?
O que pode ser melhorado?
Mensagem do líder sênior/regional
Pontos-chave
Os altos executivos responsáveis pelas decisões querem saber o que uma solução pode fazer por eles.
Posicione o valor da solução de modo que ele seja associado à segurança, à conformidade e a outros fatores importantes para o CxO e obtenha maior prioridade.
Ao se preparar para reuniões com os altos executivos responsáveis pelas decisões, concentre-se em fornecer-lhes informações que façam sentido para eles.
Vá direto ao ponto ao explicar como um produto ou uma solução pode poupar dinheiro para o cliente e resolver o maior número possível de desafios da empresa.
Antes de falar de questões financeiras, aborde as metas, os objetivos e os KPIs que são importantes para a empresa e para os altos executivos.
English to Portuguese: Better Qualification General field: Marketing Detailed field: Finance (general)
Source text - English BETTER QUALIFICATION USING DDPIC WORKSHOP
Overview breakout activity options
1
Option Changes
Access the DDPIC and SFDC Sales Stages SmartCard.
www.DDPIC.com
As a group, examine the DDPIC elements that sellers are advised to look at in the early, middle, and late deal stages.
Decide which, if any, elements you would add or remove from each of those stages and why.
Choose a scribe and ask them to enter the results of the group’s discussion into their handout.
Choose a presenter who will share the changes during the debrief.
Stage
Elements to add and why
Elements to remove and why
Early stages
Middle stages
Late stages
Overview breakout activity options (continued)
2
Option Questions for the customer
Access the Seller DDPIC Qualifications Questions SmartCard for reference.
www.DDPIC.com
As a group, look at the questions for the DDPIC elements.
Decide on one question to add for at least three different elements.
Choose a scribe to enter the questions into their handout.
Choose a presenter who will share the questions during the debrief.
Element
Question
3
Option Best practices
Access the DDPIC Elements SmartCard for ideas.
https://salesu.edcast.com/insights/14605628
As a group, decide on best practices or tips for finding information for at least three different DDPIC elements.
Choose a scribe to enter the best practices or tips into their handout.
Choose a presenter who will share best practices or tips during the debrief.
Best practice 1
Best practice 2
Best practice 3
Overview breakout activity options (continued)
4
Option Consequences
Access the DDPIC Sales Leader Checklist SmartCard.
https://salesu.edcast.com/insights/14605664
As a group, choose three DDPIC elements to examine.
As a group, discuss the consequences of answering “No” to the questions under those three elements.
Select a scribe and ask them to enter the consequences for each element into their handout.
Choose a presenter who will share the consequences during the debrief.
Element
Most severe consequence of answering “No” to the questions
Overview breakout activity notes
Greetings!
case study analysis
Review the Greetings!
case study on Pages 9-13.
The seller group should select a member of their group willing to play the role of the seller.
The sales leader group should select a member of their group willing to play the role of the sales leader.
After this analysis activity, the selected seller and sales leader will complete a role-play activity.
The seller will follow the directions on Page 6 to complete their analysis.
The sales leader will follow the directions on Page 7 to complete their analysis.
The remaining members of the group should assist the selected seller or sales leader as they complete their case study analysis.
Enter any analysis notes below that you may want to refer to later.
Case study analysis notes
Greetings!
case study analysis
Seller directions
Using the Greetings!
case study on pages 9-13, complete the DDPIC checklist for Greetings!, so it’s ready to present to the sales leader in the role-play activity.
https://salesu.edcast.com/insights/14605655
You can use the Seller DDPIC Qualifications Questions for assistance.
https://salesu.edcast.com/insights/14605657
Select the SFDC forecast status (1%, 10%, 30%, 60% etc.) and be prepared to defend your selection.
Enter actions the group members think would progress this opportunity.
Greetings!
case study analysis
Sales leader directions
Review the Greetings!
case study on Pages 9-13.
You can also use the Manager DDPIC Qualification Review and DDPIC Sales Leader Checklist.
https://salesu.edcast.com/insights/14605661
https://salesu.edcast.com/insights/14605664
for assistance.
With input from other group members, enter your answers to these four questions to prepare for the role-play.
What SFDC forecast stage (1%, 10%, 30%, 60% etc.) will you recommend for this opportunity?
List up to five (5) specific inspection questions you will ask the seller regarding this opportunity.
What specific actions do you want the seller to take to progress this opportunity?
What actions can you take to support the seller regarding this opportunity?
Greetings!
case study role-play preparation
The selected seller or sales leader should spend the next five minutes preparing for the role-play using the following scenario information.
The rest of the group should offer suggestions to the seller and sales leader for the role-play.
The sales leader will start the role-play.
Seller role-play scenario
You received an invitation to a deal review and inspection meeting.
You also received an invitation from your sales leader for a 1x1 to discuss an opportunity you entered in SFDC.
Your sales leader is expecting you to arrive with a completed DDPIC checklist for this opportunity.
Sales leader role-play scenario
You sent an invitation to your seller for a 1x1 to discuss an opportunity entered in SFDC.
You have a QBR meeting with your manager later this week.
You’ll start the meeting and expect your seller to arrive with a completed DDPIC checklist.
reetings!
CASE STUDY
Greetings!
COMPANY OVERVIEW
Greetings!
is a manufacturer of greeting cards based in the United States.
Greetings!
businesses employ approximately 10,000 people worldwide and generate revenues of approximately $200 million.
Greetings!
manufactures and sells greeting cards products, art supplies, and stationery to retail outlets in 100 countries.
Among its subsidiaries are Scribble, which makes crayons, markers, and other craft items.
Greetings!
continues to expand their initiatives around digital transformation with a sharp focus on increasing the speed at which they create digital content and expanding channels through online services.
Revenue
$200M
Industry
Media
Founded
1960
CEO
Bill Magno
Employees
10
Fiscal Year End
December
Headquarters
Springfield, Illinois USA
Revenue Change
-2.4%
GREETINGS!
BUSINESS STRATEGY
The Greetings!
business strategy, as set out in its latest annual report, contains three key elements:
1
Performance
Deliver growth-based performance by investing effectively in our businesses, developing our people, and executing competitively.
This year’s objectives:
Develop and execute new product launches
Drive business growth in new (20%) and existing markets (40%)
Reduce OpEx
Greetings!
Stakeholders
2
Transformation
Invest in technologies and infrastructure that drive digital transformation
Develop and launch a pipeline of new products that meet the needs of consumers
This year’s objectives:
Investment in cloud operations
Modernize cyber security systems
Reduce non-performing retail outlets
Patrick Murtagh, Senior Director (IT Systems)
Patrick frequently consults the Sparta Technologies account executive as new technology opportunities emerge within the organization.
Patrick is best described as a high-energy problem solver.
Francia Schumann, Chief IT Officer
In line with company goals, and to drive digital transformation initiatives, Greetings!
appointed Francia Schumann as the new Chief IT Officer.
She formally worked as a transformation officer at IBM.
Patrick reports to Francia and Francia reports directly to the CEO, Bill Magno.
3
Trust
Be a responsible company and commit to use our technology to drive digital transformation, lessen environmental impacts, and be a modern employer of choice.
This year’s objectives:
Reduce energy and carbon footprint by 20%
Be a modern employer of choice for early-in-career graduates
Develop customer engagements via social media channels
Vicki Hamilton, CFO
Vicki has been the CFO for the last 12 years.
She has held many senior roles in the organization including the development of the retail presence.
Vicki is best described as questioning and skeptical.
Bill Magno, CEO
Bill has been the CEO of Greetings!
for over 20 years.
In his early 60’s, he has quietly been planning his exit from the business in the next 18 months.
While he has all the necessary skills and competence to take Greetings!
to the next level, he is also wise enough to know that he doesn’t have the energy.
Greetings!
needs new people to steer it into a successful future.
Bill could be best described as pragmatic.
SALES OPPORTUNITY
During your last scheduled courtesy call with Patrick, you discussed the digital transformation initiative.
While not the focus of your call, you did capture the following information:
Hot topic
Digital transformation is a hot topic inside Greetings!, with everyone from senior leadership down talking about it and its potential.
Patrick said jokingly that ‘It is like the term cloud from a few years back, everyone is talking about it but not everyone knows what it means!’
Budget
The CFO, Vicki Hamilton, has directed that 5% of key function’s annual budget be ear-marked for transformation efforts.
This percentage will be revised each quarter depending on progress and effectiveness.
This is lower than some would have liked.
Patrick suspects there may be a conflict between the CEO and CFO when it comes to digital transformation.
Succession
Digital transformation success could lead to the selection of the next generation of C-level executives.
Bill Magno is reaching the age where he is thinking about stepping away from the business.
All eyes are on the CFO, Vicki Hamilton, as the natural successor.
According to Patrick, Vicki’s path to the top job may not be straightforward.
Vicki considers retail the focus of growth for Greetings!
and has pushed for budget focus to target retail rejuvenation.
Another person everyone is watching is Francia.
She is new to the company and comes from a Fortune 500 company where she successfully led digital transformation efforts.
Very charismatic, Francia has (on paper) all the right traits for success.
If this is successful, she will be in a strong position to succeed Magno; if not; she may be looking for new opportunities elsewhere.
Patrick thinks that over the next 12-18 months there will be a complete overhaul of the IT systems to improve efficiencies in a digital economy.
Data center
data center environment is a heterogeneous mix of IBM Power Systems, HP DL360 g5s, and Sparta R410 and R610 servers, all of which are due for refresh.
Central data is currently stored on aging Sparta, IBM, and HPE storage solutions.
In line with environmental goals, there is no desire to expand the data center footprint, but to consolidate where possible.
Local site offices require access to main systems, file/print sharing, and domain control.
The core network, currently running on Cisco, has not been refreshed in 10 years.
Darlene Dobkin has responsibility for the Cisco network.
While Darlene has been involved in some engagements, you don’t have an established relationship with her.
Francia will be presenting her transformation plan to Bill (CEO) for sign off.
Controlling CapEx and OpEx is important to Bill and critical for Vicki.
Any decisions related to transformation will be based on a criteria being developed by Francia.
Patrick is developing his relationship with Francia.
He has been excluded from some meetings regarding vendor selection processes; he has been working to demonstrate his competence to Francia in this area.
GREETINGS!
Press Release
Greetings!
greeting card business increased distribution through a combination of expanding business with existing retail partners and working with new online retailers.
Company-owned Greetings!
Scribble saw solid revenue gains, continuing to adapt its offerings online to meet consumer needs.
Bill Zampion, president and CEO said, “Our success in the last year reflects the power of the Greetings!
and Scribble brands and their relevancy in the lives of our customers.
While there is a lot to feel good about, it is no secret that today’s companies must continuously transform in response to the rapidly evolving retail and consumer environments.
The way people shop and the competitive dynamics in the marketplace are changing at a pace and degree that is having a significant impact on our businesses.
This year, we have a clear line of sight to the transformational work that needs to be accomplished, and these efforts will lead us on a path that will enable us to realize the longer-term vision and mission we have for our business.”
This transformation includes actions to reduce the size of the current global workforce for Greetings!
greeting card business, retail business, and corporate support functions.
Magno recently hired Francia Schumann from IBM to lead transformation efforts across the organization.
Magno announced to employees this week that the company is taking voluntary and involuntary actions that will impact approximately 400 of the company’s 10,000 employees around the world.
Most impacted employees will be notified in the coming days.
Greetings!
is offering severance and transition assistance, and employees will have an opportunity to apply for new positions.
EMAIL COMMUNICATION
Hi!
What a quarter it’s been so far.
I know the targets are aggressive and working in this ‘new environment’ is challenging, but I’m sure you agree that if we stay focused on progressing opportunities that are likely to succeed, we will be set for success this quarter.
In order to best align our team’s (local and virtual) resources I’m focusing heavily on opportunity qualification.
I recently attended a session run by Global Sales Learning and Development on qualification using DDPIC.
I found it really beneficial.
As a result, I want you to complete the DDPIC sheet attached and return it to me by close of business today (sorry for the pressure, but I have an upline review at the end of the week).
Shouldn’t take you too long!
Remember my ABCs of selling: Always Be Closing!
Regards, Your Sales Leader
Key points
Sparta Technologies uses DDPIC for qualification review.
DDPIC answers the two “whys”:
Why Sparta Technologies
Why now
You can add DDPIC information directly into SFDC.
Begin by focusing on the “I” and “M” elements in the early stages and continue through the mid and late stages of the opportunity.
Customers who buy from sales teams that use DDPIC benefit from an efficient, optimized approach.
DDPIC is not linear—a good place to start is with “I” and “M”.
Resources
DDPIC Resources (SharePoint site)
Identify sales growth opportunities (LinkedIn course on SalesU)
Asking great sales questions (LinkedIn course on SalesU)
Analyzing sales competitors (LinkedIn course on SalesU)
Translation - Portuguese WORKSHOP MELHORIA DA QUALIFICAÇÃO USANDO O DDPIC
Opções da atividade complementar de visão geral
1
Opção Alterações
Acesse o SmartCard DDPIC e os estágios de vendas no SFDC.
www.DDPIC.com
Em grupo, examine os elementos do DDPIC que os vendedores devem observar nos estágios iniciais, intermediários e finais das ofertas.
Decida quais elementos, se houver, você acrescentaria ou removeria de cada um dos estágios e explique o motivo.
Escolha uma pessoa para escrever e peça para ela inserir os resultados do debate do grupo no folheto.
Escolha um apresentador para compartilhar as alterações durante a avaliação.
Estágio
Elementos a serem adicionados e por quê
Elementos a serem removidos e por quê
Estágios iniciais
Estágios intermediários
Estágios finais
Opções da atividade complementar de visão geral (continuação)
2
Opção Perguntas para o cliente
Acesse o SmartCard Perguntas de qualificação do DDPIC para o vendedor como referência.
www.DDPIC.com
Em grupo, analise as perguntas referentes aos elementos do DDPIC.
Decida uma pergunta a ser adicionada para pelo menos três elementos diferentes.
Escolha uma pessoa para escrever as perguntas no folheto.
Escolha um apresentador para compartilhar as perguntas durante a avaliação.
Elemento
Pergunta
3
Opção Práticas recomendadas
Acesse o SmartCard Elementos do DDPIC para obter ideias.
https://salesu.edcast.com/insights/14605628
Em grupo, decida quais são as práticas recomendadas ou dicas para encontrar informações para pelo menos três elementos diferentes do DDPIC.
Escolha uma pessoa para escrever as práticas recomendadas no folheto.
Escolha uma pessoa para apresentar as práticas recomendadas ou dicas durante a avaliação.
Prática recomendada 1
Prática recomendada 2
Prática recomendada 3
Opções da atividade complementar de visão geral (continuação)
4
Opção Consequências
Acesse o SmartCard Checklist do líder de vendas do DDPIC.
https://salesu.edcast.com/insights/14605664
Em grupo, escolha três elementos do DDPIC para examinar.
Em grupo, fale sobre as consequências de responder "Não" às perguntas nesses três elementos.
Escolha uma pessoa para escrever e peça para ela inserir as consequências de cada elemento no folheto.
Escolha um apresentador para compartilhar as consequências durante a avaliação.
Elemento
Consequência mais grave de responder "Não” às perguntas
Notas sobre a atividade complementar de visão geral
Greetings!:
análise do estudo de caso
Consulte o estudo de caso Greetings!
nas páginas 9 a 13.
O grupo dos vendedores devem escolher um membro que queira fazer o papel do vendedor.
O grupo dos líderes de vendas devem escolher um membro que queira fazer o papel do líder de vendas.
Após a atividade de análise, o vendedor e o líder de vendas escolhidos farão uma atividade de encenação.
O vendedor seguirá as orientações na página 6 para realizar a análise.
O líder de vendas seguirá as orientações na página 7 para realizar a análise.
Os demais membros do grupo devem ajudar o vendedor ou líder de vendas escolhido enquanto concluem a análise do estudo de caso.
Insira abaixo as notas do caso que convêm consultar posteriormente.
Notas de análise do estudo de caso
Greetings!:
análise do estudo de caso
Orientações para o vendedor
Usando o estudo de caso Greetings!
nas páginas 9 a 13, preencha a checklist do DDPIC do Greetings! para se preparar para a apresentação para o líder de vendas na atividade de encenação.
https://salesu.edcast.com/insights/14605655
Você pode usar as perguntas de qualificação do DDPIC para o vendedor para obter ajuda.
https://salesu.edcast.com/insights/14605657
Selecione o status de previsão do SFDC (1%, 10%, 30%, 60% etc.) e prepare-se para defender sua seleção.
Insira as ações que os membros do grupo acreditam que avançariam a oportunidade.
Greetings!:
análise do estudo de caso
Orientações para o líder de vendas
Consulte o estudo de caso Greetings!
nas páginas 9 a 13.
Você também pode usar a Revisão de qualificação do DDPIC para o gerente e a Checklist do líder de vendas do DDPIC.
https://salesu.edcast.com/insights/14605661
https://salesu.edcast.com/insights/14605664
para receber ajuda.
Com a contribuição de outros membros do grupo, insira suas respostas para estas quatro perguntas para se preparar para a encenação.
Qual estágio de previsão do SFDC (1%, 10%, 30%, 60% etc.) você recomendaria para esta oportunidade?
Indique até 5 (cinco) perguntas de inspeção específicas que você faria ao vendedor a respeito da oportunidade.
Quais ações específicas você quer que o vendedor realize para dar continuidade à oportunidade?
Quais ações você pode realizar para ajudar o vendedor com a oportunidade?
Greetings!:
preparação para a encenação do estudo de caso
O vendedor ou o líder de vendas selecionado tem cinco minutos para se preparar para a encenação usando as seguintes informações do cenário.
O restante do grupo deve fazer sugestões para o vendedor e o líder de vendas para a encenação.
O líder de vendas iniciará a encenação.
Cenário de encenação do vendedor
Você recebeu um convite para participar de uma reunião de análise e inspeção de ofertas.
Você também recebeu um convite do líder de vendas para uma sessão individual para falar sobre uma oportunidade inserida no SFDC.
Seu líder de vendas está esperando você chegar com uma checklist do DDPIC preenchida para a oportunidade em questão.
Cenário de encenação do líder de vendas
Você enviou um convite para o vendedor para uma sessão individual com a finalidade de falar sobre uma oportunidade inserida no SFDC.
Você tem uma reunião de QBR com o gerente no fim da semana.
Você vai começar a reunião e espera que o vendedor chegue com uma checklist do DDPIC preenchida.
Greetings!:
ESTUDO DE CASO
Greetings!:
VISÃO GERAL DA EMPRESA
Greetings!
é uma empresa dos Estados Unidos que fabrica cartões comemorativos.
A empresa Greetings!
emprega aproximadamente 10.000 pessoas em todo o mundo e gera receitas de cerca de US$ 200 milhões.
A Greetings!
fabrica e vende cartões comemorativos, materiais para artes e produtos de papelaria para pontos de venda de varejo em 100 países.
Entre suas subsidiárias está a Scribble, que fabrica giz de cera, marcadores e outros materiais para artesanato.
A Greetings!
continua expandindo suas iniciativas para a transformação digital com um foco pontual em aumentar a velocidade em que cria conteúdo digital e expandir os canais por meio dos serviços online.
Receita
US$ 200 milhões
Setor
Mídia
Fundação
1960
CEO
Bill Magno
Funcionários
10000
Final do ano fiscal
Dezembro
Matriz
Springfield, Illinois, EUA
Mudança de receita
-0.024
GREETINGS!:
ESTRATÉGIA DE NEGÓCIOS
A estratégia da empresa Greetings!,
conforme definido no relatório anual mais recente, contém três elementos-chave:
1
Desempenho
Proporcionar um desempenho baseado em crescimento, investindo efetivamente nos negócios, desenvolvendo o pessoal e funcionando de modo competitivo.
Objetivos deste ano:
Desenvolver e executar novos lançamentos de produtos
Impulsionar o crescimento dos negócios em mercados novos (20%) e atuais (40%)
Reduzir os gastos operacionais
Greetings!:
Partes interessadas
2
Transformação
Investir em tecnologias e infraestrutura que fomentam a transformação digital
Desenvolver e lançar um pipeline de novos produtos que atendem às necessidades dos consumidores
Objetivos deste ano:
Investir em operações em nuvem
Modernizar os sistemas de segurança cibernética
Reduzir os pontos de venda de varejo que não têm bom desempenho
Patrick Murtagh, diretor sênior (sistemas de TI)
Patrick consulta o executivo de conta da Sparta Technologies com frequência à medida que surgem novas oportunidades de tecnologia na organização.
A melhor descrição para Patrick é um solucionador de problemas cheio de energia.
Francia Schumann, diretora de TI
De acordo com as metas da empresa e para impulsionar as iniciativas de transformação digital, a Greetings!
indicou Francia Schumann como a nova diretora de TI.
Antes, ela trabalhava como diretora de transformação na IBM.
Patrick se reporta a Francia, e Francia se reporta diretamente ao CEO, Bill Magno.
3
Confiança
Ser uma empresa responsável e comprometer-se a usar a tecnologia para impulsionar a transformação digital, diminuir os impactos ambientais e ser uma opção de empresa empregadora moderna.
Objetivos deste ano:
Reduzir o consumo de energia e o espaço ocupado em 20%
Ser uma opção de empresa empregadora moderna para formandos no início da carreira
Desenvolver engajamento com clientes por meio de canais de mídia social
Vicki Hamilton, CFO
Vicki é CFO há 12 anos.
Ela já esteve em muitos cargos de nível sênior na organização, inclusive desenvolvimento de presença no varejo.
A melhor maneira de descrever Vicki é como alguém cética e questionadora.
Bill Magno, CEO
Bill é CEO da Greetings!
há mais de 20 anos.
Quando completou 60 anos, ele planejava em silêncio sair da empresa nos próximos 18 meses.
Embora ele tenha todas as habilidades e competências necessárias para levar a Greetings!
ao próximo nível, ele também é sábio o suficiente para saber que não tem energia.
A Greetings!
precisa de novas pessoas que a levem para um futuro de sucesso.
A melhor maneira de descrever Bill é como alguém pragmático.
OPORTUNIDADE DE VENDAS
Durante a última ligação de cortesia agendada com Patrick, você falou sobre a iniciativa de transformação digital.
Embora não seja o foco da ligação, você captou as seguintes informações:
Assunto em destaque
A transformação digital é um assunto em destaque na Greetings!, cujo potencial é discutido por toda a liderança sênior.
Patrick, brincando, disse que "É como o termo nuvem alguns anos atrás: todo mundo falava sobre ele, mas nem todo mundo sabia o que era!"
Orçamento
A CFO, Vicki Hamilton, reservou 5% do orçamento anual da função-chave para os esforços de transformação.
Esse percentual será revisado a cada trimestre, dependendo do progresso e da eficácia.
Ele é mais baixo do que o desejado por algumas pessoas.
Patrick suspeita que há um conflito entre o CEO e a CFO no que se refere à transformação digital.
Sucessão
O sucesso da transformação digital pode levar à seleção da próxima geração de cargos da alta administração.
Bill Magno está chegando a uma idade em que pensa em se afastar da empresa.
Todos os olhos estão voltados para a CFO, Vicki Hamilton, como a sucessora natural.
De acordo com Patrick, o caminho de Vicki para a ascensão de cargo pode não ser simples.
Vicki considera o varejo como o foco do crescimento da Greetings!
e pressionou a concentração do orçamento na revitalização do varejo.
Outra pessoa em que todos estão de olho é Francia.
Ela é nova na empresa e vem de uma empresa da Fortune 500, onde conduziu com sucesso os esforços de transformação digital.
Se tudo correr bem, ela será uma forte candidata a suceder Magno, caso contrário, poderá buscar novas oportunidades em outro lugar.
Patrick acredita que haverá uma completa reformulação dos sistemas de TI nos próximos 12 a 18 meses para melhorar as eficiências em uma economia digital.
Patrick pensa que nos próximos 12 a 18 meses haverá uma renovação completa dos sistemas de TI para melhorar a eficiência na economia digital.
O ambiente de data center da Greetings!
é uma combinação heterogênea de sistemas IBM Power, servidores HP DL360 g5s e servidores Sparta R410 e R610, todos precisando de atualização.
Os dados centrais são atualmente armazenados em soluções de armazenamento antigas da Sparta, IBM e HPE.
De acordo com as metas ambientais, não há intenção de expandir o espaço ocupado pelo data center, mas consolidá-lo onde for possível.
Os escritórios locais exigem acesso aos principais sistemas, compartilhamento de arquivos/impressões e controle de domínio.
Faz 10 anos que a rede principal, que atualmente é executada em um sistema Cisco, não é atualizada.
Darlene Dobkin é a responsável pela rede da Cisco.
Embora Darlene tenha sido envolvida em alguns engajamentos, você não tem um relacionamento estabelecido com ela.
Francia apresentará o plano de transformação dela para Bill (CEO) assinar.
Controlar o CapEx e OpEx é importante para Bill e essencial para Vicki.
Quaisquer decisões relacionadas à transformação serão baseadas nos critérios desenvolvidos por Francia.
Patrick está desenvolvendo um relacionamento com Francia.
Ele foi excluído de algumas reuniões relacionadas aos processos de seleção de fornecedores e está trabalhando para demonstrar sua competência para Francia nessa área.
GREETINGS!:
Comunicados da imprensa
O negócio de cartões comemorativos da Greetings!
aumentou a distribuição por meio de uma combinação de negócios em expansão com atuais parceiros de varejo e trabalhando com novos varejistas online.
As lojas Greetings!
A Scribble teve ganhos sólidos de receita e continua adaptando suas ofertas online para atender às necessidades dos clientes.
Bill Zampion, presidente e CEO, afirmou que "Nosso sucesso no último ano reflete o poder das marcas Greetings!
e Scribble e a relevância delas nas vidas dos clientes.
Embora haja muito o que comemorar, todo mundo sabe que as empresas de hoje devem se transformar continuamente em resposta aos ambientes de varejo e consumidores em rápida evolução.
O modo como as pessoas compram e a dinâmica competitiva do mercado estão mudando em um ritmo e nível que impacta significativamente nossos negócios.
Neste ano, temos uma visão clara do trabalho de transformação que precisa ser feito, e esses esforços nos levarão a um caminho que permitirá perceber a visão de longo prazo e missão que temos para os nossos negócios".
Essa transformação inclui medidas para reduzir o tamanho da força de trabalho global atual da Greetings!
nas funções dos negócios de cartões comemorativos, empresas de varejo e suporte corporativo.
Magno contratou recentemente Francia Schumann da IBM para liderar os esforços de transformação digital em toda a organização.
Magno anunciou aos funcionários que, nesta semana, a empresa está tomando medidas voluntárias e involuntárias que afetarão aproximadamente 400 dos 10.000 funcionários da empresa em todo o mundo.
Os funcionários mais impactados serão notificados nos próximos dias.
A Greetings!
está oferecendo indenização e assistência para a transição, e os funcionários terão a oportunidade de se candidatar a novos cargos.
COMUNICAÇÃO POR E-MAIL
Olá!
Já se passou um trimestre.
Sei que as metas são ousadas e que trabalhar neste "novo ambiente" é desafiador, mas tenho certeza de que você concorda que, se continuarmos focados no avanço das oportunidades que provavelmente terão sucesso, temos tudo para dar certo neste trimestre.
Para alinhar melhor os recursos da nossa equipe, seja local ou virtual, meu foco está significativamente na qualificação de oportunidades.
Participei recentemente de uma sessão realizada pela equipe global de aprendizado e desenvolvimento de vendas sobre qualificação usando o DDPIC.
Achei muito útil.
Portanto, gostaria que você preenchesse a folha do DDPIC anexa e a devolvesse para mim até o final do dia de hoje. Desculpe-me pela pressão, mas tenho uma revisão com meus superiores no final da semana).
Não vai tomar muito do seu tempo.
Lembre-se da regra básica das vendas: sempre fechar o negócio.
Atenciosamente, seu líder de vendas
Pontos-chave
A Sparta Technologies usa o DDPIC para analisar a qualificação.
O DDPIC responde aos dois "porquês":
Por que escolher a Sparta Technologies?
Por que agora?
Você pode adicionar informações sobre o DDPIC diretamente ao SFDC.
Comece focando nos elementos "I" e "M" nos estágios iniciais e prossiga para os estágios intermediários e finais da oportunidade.
Os clientes que compram das equipes de vendas que usam o DDPIC se beneficiam de uma abordagem otimizada e eficiente.
O DDPIC não é linear — um bom lugar para começar é pelo "I" e "M".
Recursos
Recursos do DDPIC (site do SharePoint)
Identificar as oportunidades de crescimento das vendas (curso do LinkedIn no SalesU)
Como fazer ótimas perguntas de vendas (curso do LinkedIn no SalesU)
Como analisar os concorrentes de vendas (curso do LinkedIn no SalesU)
English to Portuguese: Multicloud General field: Marketing Detailed field: IT (Information Technology)
English to Portuguese: Infographic food environment General field: Science Detailed field: Environment & Ecology
Source text - English The changing interplay between food safety and the environment
COVID-19 has significantly focused attention on hygiene and food safety.
Two-thirds of consumers now believe that food safety is a major concern for society.
The changing interplay between food safety and the environment
Read more
Overview
The changing interplay between food safety and the environment
Tetra Pak
The changing interplay between food safety and the environment
As we have seen, COVID-19 has significantly focused attention on hygiene and food safety, with more than two-thirds (68%) of consumers worldwide now believing that food safety is a major concern for society.
Moreover, 59% say they tend to worry about the food they buy being hygienic and safe.
This is in contrast to their earlier stated global concerns, where the environment-related one was rated much higher – underscoring the dilemma that consumers face while balancing these priorities.
Health, a leading consumer concern for a long time, is now bound up with these heightened issues of food safety and hygiene, with 67% of consumers agreeing that being healthy is being safe.
This is particularly true in China, where 80% of respondents connect healthy food with food that is safe – rather than with food that is nutritious – and a striking 88% prioritise “eating right”, rather than exercise, as a means of being healthy.
Two-thirds of global population express concern over food safety
This greater interest in food safety is reflected in consumers’ expectations of food and beverage companies.
They now believe that “improving food safety” should be manufacturers’ number one priority, closely followed by “using sustainable packaging” and “limiting food waste”.
More than half of consumers (58%) also think brands have a responsibility to society in relation to the COVID-19 crisis.
Many now think twice about the hygiene and sanitation procedures involved in processing, transporting and preparing their food.
Our social media research found high consumer concern about limiting virus transmission through food handling and packaging, particularly at the start of the pandemic.
During this time, consumer tensions were caused by a prevalence of misinformation causing over-cautious behaviour and there was a high level of information-sharing and information-seeking content.
Generally, consumers are much less sure about aspects of food safety that they can’t control.
There is particular concern around how products are stored in stores or markets (43%), as well as industrial production (36%), packing (36%) and sourcing (34%).
A third of consumers (34%) have also been unsure about a product due to concerns about its impact on their long-term health.
Younger age groups are significantly more unsure about how products are packed and their effect on long-term health.
They are also more insecure about how food is stored/prepared at home, perhaps suggesting less confidence in their knowledge of food than older groups.
Looking ahead beyond the pandemic, the focus on food safety and availability is likely to continue to grow, as the world population is predicted to reach 9.1 billion by 2050, requiring the production of 70% more food.
The role of packaging
When asked what is key for them in packaging, consumer indicate that ensuring food safety is its main purpose.
In particular, they believe that packaging should ensure that the product is free from contamination (71%) and that it is well protected (70%).
Indeed, the top six packaging characteristics rated most important by consumers all relate to food safety, with protecting the content for longer and ensuring hygiene also scoring highly.
The top environmental characteristic, recyclability, rates seventh at 41%.
Moreover, when asked if they might be concerned about environmentally friendly packaging innovations impacting on food safety, a significant number said they would be (between 36% and 41%, depending on the innovation).
This appears to be a general concern and it is difficult for consumers to judge differences between innovations.
What consumers value the most in a package
Again, it underscores that food safety is non-negotiable, even when compared with other factors that they rate highly, suggesting an appetite for innovative packaging solutions helping consumers to address the dilemma they face between food and the environment.
The expiry date is considered a vital sign of food safety, with 67% thinking that a product may be unsafe to consume once this date has passed – only just below the product smelling bad (70%).
Transparency and. trust
This has a big impact on food waste, as we shall see in a subsequent insight.
Generally, a lid/cap is important to consumers, with half saying they feel reassured if a product has one.
Moreover, 58% cite that ensuring a package is kept well-closed after opening helps keep food safe – further demonstrating the importance of a resealable/reclosable lid/cap.
The strong association between food safety and the presence of a lid/cap is echoed by our social media research:
many conversations point to a sensory element provided by packaging seals which helps to instil trust in the safety of food and beverage products.
We also found instances where the lack of an expected seal has led people to consider that a product might be counterfeit.
Again, there are demographic differences, with younger groups being more sensitive to unknown brands, unpacked products, a short expiry date and a lack of information on production processes.
Older consumers are more sensitive to the product smelling bad, appearing cloudy, the lid/cap not being secure/being broken, suggesting that they are more prepared to check and gauge product safety for themselves, rather than rely on information provided or the reassurance offered by a trusted brand.
Case study:
KARA, Indonesia
KARA packaged coconut cream
The COVID-19 pandemic has led to some significant changes in consumer behaviour.
Interest in cooking at home has grown, and with it the desire for healthy ingredients that are easy to use.
A prime example of this in Indonesia is coconut cream, long a staple ingredient in the national cuisine.
While Indonesian consumers traditionally make their own by cutting, grating and squeezing coconut, many have been turning to the far more convenient packaged variety – a trend accelerated by the pandemic.
To help consumers better understand the product, Tetra Pak and KARA, one of Indonesia’s top coconut brands, worked to drive and strengthen conversations with consumers around using packaged coconut cream, particularly during the pandemic.
The result was a multi-channel campaign that included online talk and cooking shows, plus a home cooking challenge inviting consumers to share their champion recipes using KARA’s packaged coconut cream.
The campaign also engaged influencers such as food bloggers and chefs and included a video animation explaining how UHT coconut cream is prepared hygienically without using preservatives, which was shared via social media.
Read next insight:
Transparency and trust are more important than ever
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Tetra Pak Index 2020
Key insights
What consumers want
Summary and conclusions
Translation - Portuguese A mudança da interação entre a segurança dos alimentos e o ambiente
O foco da COVID-19 tem sido significativamente a atenção na higiene e na segurança dos alimentos.
Dois terços dos consumidores agora acreditam que a segurança dos alimentos é uma grande preocupação para a sociedade.
A mudança da interação entre a segurança dos alimentos e o ambiente
Leia mais
Visão geral
A mudança da interação entre a segurança dos alimentos e o ambiente
Tetra Pak
A mudança da interação entre a segurança dos alimentos e o ambiente
Como vimos, a COVID-19 focou significativamente a atenção na higiene e na segurança dos alimentos, com mais de dois terços (68%) dos consumidores em todo o mundo acreditando que a segurança dos alimentos é uma grande preocupação para a sociedade.
Além disso, 59% dizem que costumam se preocupar se os alimentos que compram são higiênicos e seguros.
Isso contrasta com as preocupações globais anteriormente declaradas, em que as preocupações relacionadas ao meio ambiente foram classificadas como muito mais altas, ressaltando o dilema que os consumidores enfrentam ao equilibrar essas prioridades.
A saúde, uma preocupação importante do consumidor há muito tempo, agora está associada a essas questões cada vez maiores de segurança e higiene alimentar, com 67% dos consumidores concordando que ser saudável é ser seguro.
Isso é particularmente verdadeiro na China, onde 80% dos entrevistados associam alimentos saudáveis a alimentos seguros, em vez de alimentos nutritivos, e impressionantes 88% priorizam "comer bem", em vez de fazer exercícios, como meio de ser saudável.
Dois terços da população global expressam preocupação com a segurança dos alimentos
Esse maior interesse pela segurança dos alimentos se reflete nas expectativas dos consumidores em relação às empresas de alimentos e bebidas.
Eles agora acreditam que "melhorar a segurança dos alimentos" deve ser a prioridade número um dos fabricantes, seguida de perto por "usar embalagens sustentáveis" e "limitar o desperdício de alimentos".
Mais da metade dos consumidores (58%) também acha que as marcas têm responsabilidades para com a sociedade em relação à crise da COVID-19.
Muitos agora pensam duas vezes sobre os procedimentos de higiene e saneamento envolvidos no processamento, transporte e preparação de seus alimentos.
Nossa pesquisa de mídia social encontrou uma grande preocupação do consumidor em limitar a transmissão do vírus por meio do manuseio e da embalagem de alimentos, especialmente no início da pandemia.
Durante esse tempo, as tensões dos consumidores foram causadas por uma prevalência de desinformação, o que causou um comportamento excessivamente cauteloso com um alto nível de compartilhamento de informações e conteúdo de busca de informações.
Geralmente, os consumidores têm muito menos certeza sobre quais aspectos da segurança de alimentos não podem controlar.
Há uma preocupação particular em torno de como os produtos são armazenados nas lojas ou mercados (43%), bem como na produção industrial (36%), embalagem (36%) e fornecimento (34%).
Um terço dos consumidores (34%) também não tem certeza sobre um produto devido a preocupações sobre seu impacto na saúde a longo prazo.
Os grupos de faixa etária mais jovem são significativamente mais inseguros sobre como os produtos são embalados e seus efeitos na saúde a longo prazo.
Eles também são mais inseguros sobre como os alimentos são armazenados/preparados em casa, talvez sugerindo menos confiança em seu conhecimento sobre alimentos do que os grupos com pessoas mais velhas.
Olhando para além da pandemia, o foco na segurança e na disponibilidade de alimentos tende a continuar a crescer, já que a população mundial deve chegar a 9,1 bilhões em 2050, exigindo a produção de 70% a mais de alimentos.
O papel da embalagem
Quando questionados sobre o que é fundamental para eles na embalagem, o consumidor indica que garantir a segurança dos alimentos é o seu principal objetivo.
Em particular, consideram que a embalagem deve garantir que o produto está livre de contaminação (71%) e que está bem protegido (70%).
Na verdade, as seis principais características de embalagem avaliadas como as mais importantes pelos consumidores estão relacionadas à segurança de alimentos, sendo que a proteção do conteúdo por mais tempo e a garantia da higiene também têm pontuação elevada.
A principal característica ambiental, a reciclabilidade, é a sétima com 41%.
Além disso, quando questionados se estariam preocupados com as inovações em embalagens ecologicamente corretas com impacto na segurança de alimentos, um número significativo respondeu que sim (entre 36% e 41%, dependendo da inovação).
Essa parece ser uma preocupação geral e é difícil para os consumidores avaliar as diferenças entre as inovações.
O que os consumidores mais valorizam em uma embalagem
Mais uma vez, ressalta que a segurança de alimentos não é negociável, mesmo quando comparada com outros fatores com pontuação elevada, sugerindo um apetite por soluções para embalagens inovadoras que ajudem os consumidores a resolver o dilema que enfrentam entre alimentos e meio ambiente.
O prazo de validade é considerado um sinal vital de segurança de alimentos, com 67% pensando que um produto pode ser inseguro para consumir depois que essa data passou, apenas um pouco abaixo daqueles que verificam se o produto tem cheiro ruim (70%).
Transparência e confiança
Isso tem um grande impacto no desperdício de alimentos, como veremos no próximo insight.
Geralmente, uma tampa é importante para os consumidores, com metade deles afirmando que se sentem seguros se um produto tiver uma.
Além disso, 58% citam que garantir que a embalagem seja mantida bem fechada após a abertura ajuda a manter a segurança dos alimentos, demonstrando ainda mais a importância de tampas que podem ser fechadas novamente.
A forte associação entre a segurança de alimentos e a presença de uma tampa é confirmada por nossa pesquisa de mídia social:
muitas conversas apontam para um elemento sensorial fornecido por lacres de embalagem que ajuda a inspirar confiança na segurança de alimentos e bebidas.
Também encontramos casos em que a falta do lacre esperado levou as pessoas a acharem que o produto poderia ser falsificado.
Novamente, há diferenças demográficas, com grupos mais jovens sendo mais sensíveis a marcas desconhecidas, produtos não embalados, prazo de validade curto e falta de informações sobre os processos de produção.
Os consumidores mais velhos são mais sensíveis ao produto que cheira mal, parece turvo, tampas soltas/quebradas, sugerindo que eles estão mais preparados para verificar e avaliar a segurança do produto por si mesmos, em vez de confiar nas informações fornecidas ou na garantia oferecida por uma marca confiável.
Estudo de caso:
KARA, Indonésia
Creme de coco embalado KARA
A pandemia da COVID-19 levou a algumas mudanças significativas no comportamento do consumidor.
O interesse em cozinhar em casa cresceu e, com ele, o desejo por ingredientes saudáveis e fáceis de usar.
Um excelente exemplo disso na Indonésia é o creme de coco, há muito um ingrediente básico na culinária nacional.
Embora os consumidores indonésios tradicionalmente façam o seu cortando, ralando e espremendo o coco, muitos estão optando por uma variedade embalada muito mais conveniente, uma tendência acelerada pela pandemia.
Para ajudar os consumidores a entender melhor o produto, a Tetra Pak e a KARA, uma das principais marcas de coco da Indonésia, trabalharam para motivar e fortalecer as conversas com os consumidores sobre o uso de creme de coco embalado, principalmente durante a pandemia.
O resultado foi uma campanha multicanal que incluiu programas de conversação e culinária online, além de um desafio de comida caseira convidando os consumidores a compartilhar suas receitas campeãs usando o creme de coco embalado da KARA.
A campanha também envolveu influenciadores, como blogueiros de culinária e chefs, e incluiu uma animação em vídeo explicando como o creme de coco UHT é preparado higienicamente sem o uso de conservantes, que foi compartilhado nas redes sociais.
Leia a próxima informação:
Transparência e confiança são mais importantes do que nunca
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Vídeo resumido
Links relacionados
Tetra Pak Index 2020
Informações importantes
O que os consumidores querem
Resumo e conclusões
English to Portuguese: Sustainability Report General field: Science Detailed field: Environment & Ecology
Source text - English Man standing in the field
The Sustainability Report highlights the company’s sustainability achievements and progress, detailing the actions to help realise sustainable food systems.
Sustainability Report 2022 for download
Sustainability Report 2022 for download
Overview
Sustainability Report
Woman in Brazil
Read our 2022 Sustainability Report
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More white papers
Our annual Sustainability Report provides a comprehensive picture of our ambition to lead the sustainability transformation across all areas of our business and our value chain, as well as the progress towards our goals.
SUSTAINABILITY REPORT 2022
Driven by purpose, this year and every year
Responsible industry leadership and a sustainable approach to business are at the core of our company.
We commit to making food safe and available, everywhere.
And we promise to protect what’s good:
protecting food, people and the planet.
This year’s report outlines our integrated approach to sustainability and how we continued to progress on our ambition to lead the sustainability transformation by:
Contributing to Secure and Sustainable Food Systems
Our ambition is to contribute to secure, resilient and sustainable food systems that provide access to safe, affordable, and nutritious food, and minimise food loss and food waste across our value chain.
We are working to connect players across the value chain to join us in our ambition.
Acting for Nature
We act for nature through responsible sourcing practices and strategic partnerships to conserve and restore biodiversity, mitigate and adapt to climate change and contribute to global water resilience.
Going beyond ensuring 100% of the paperboard in our packages comes from Forest Stewardship Council™ (FSC™) certified forests and other controlled sources, we have several impactful initiatives underway.
Taking Action on Climate
We take action on mitigating climate change by decarbonising1 our operations, products, and our value chain.
In 2021, we reduced our operational footprint GHG emissions (scopes 1, 2 and business travel) by 36% compared to our 2019 baseline2 and we plan to continue that progress.
Driving Circular Solutions
We drive circular solutions by designing recyclable liquid food packaging, using recycled and renewable materials, and expanding collection and recycling to keep materials in use and out of landfills.
In 2021, we invested €40 million in collection and recycling infrastructure contributing to 50 billion cartons being collected and sent to recyclers.
Creating Positive Impact for People and Communities
We aim to create positive social impact for employees and people across our value chain by providing a safe and inclusive work environment and securing responsible business practices.
We launched the first company-wide Mental Wellbeing Programme and achieved 4% increase in the number of women in senior positions, from 14% in 2020 to 18% in 2021. We also continued our outreach to improve the lives of people in the communities where we work.
Get an overview of our achievements
Farmers looking at a plant
Learn more about secure and sustainable food systems
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More white papers
With the goal of driving collective action, we’ve collaborated with 5 start-ups to develop fortified food and beverage products and transform food waste into nutritious food sources.
We also published a whitepaper on Building Resilient Food Systems, after consulting with 114 key stakeholders.
Secure and Sustainable Food Systems
Land restoration
Learn more about our initiatives on nature
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More white papers
We’re prioritising local initiatives with a global impact, including a land restoration programme set to restore at least 7,000 hectares by 2030, and “Join Us in Protecting the Planet”, our sustainability initiative setting out twenty actions for base materials suppliers to achieve by 2030.
Acting for Nature
Solar panels
Learn more about our actions on climate
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More white papers
We are reducing emissions wherever we can across the value chain.
By doubling our solar capacity we’ve achieved 80% renewable electricity taking us closer to our 2030 target of 100%.
For our efforts, we have been included in the CDP leadership band.
Taking Action on Climate
Woman recycling at scale
Learn more about circular solutions
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More white papers
Circularity is at the core of our innovation and development goals:
We’ve done a commercial technology validation of a polymer-based barrier and started market testing a fibre-based one.
We also launched our first product offering with attributed recycled polymers.
Driving Circular Solutions
Women sharing food
Learn more about our people and communities initiatives
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More white papers
61 million children in 41 countries have received nutritious beverages in our packages through school feeding programmes.
And 30,632 farms delivered milk to food manufacturers in 18 Dairy Hub projects, contributing to sustainable value chains.
People and Communities
Explore more
Inuit on ice
We’re on a journey to deliver the world’s most sustainable food package.
Learn more
Go nature.
Go carton.
Boy with football
Towards a world with secure and sustainable food system
Learn more
Moving Food Forward
Performance data
Learn more about how we perform
Environmental Performance
Sustainability Reports
2022 Sustainability Report (pdf)
Executive summary (pdf)
Highlights 2022 (pdf)
GRI Index 2022 (pdf)
2021 Sustainability Report (pdf)
Highlights 2021 (pdf)
GRI standards content index 2021 (pdf)
2020 Sustainability Report (pdf)
Highlights 2020 (pdf)
GRI standards content index 2020 (pdf)
Circularity 2020 (pdf)
Our decarbonisation efforts focus on avoiding and mitigating GHG emissions correlated to our products and company, and carbon compensation to balance unavoidable residual emissions through nature-based solutions and other initiatives.
Scope 1 and 2 GHG emissions combined were reduced by 27% compared to our 2019 baseline.
Translation - Portuguese O homem no campo
O Relatório de Sustentabilidade destaca o progresso e as conquistas da empresa na área de sustentabilidade, detalhando as ações que ajudam a concretizar os sistemas alimentares sustentáveis.
Relatório de Sustentabilidade 2022 para download
Relatório de Sustentabilidade 2022 para download
Resumo
Relatório de Sustentabilidade
A mulher no Brasil
Leia o nosso Relatório de Sustentabilidade de 2022
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Mais white papers
Nosso Relatório de Sustentabilidade anual oferece um panorama completo sobre o nosso objetivo de liderar a transformação sustentável em todas áreas dos nossos negócios e da nossa cadeia de valor, bem como o progresso em direção às nossas metas.
RELATÓRIO DE SUSTENTABILIDADE 2022
Movidos por este propósito, este ano e todos os anos
A liderança responsável do setor aliada a uma abordagem sustentável para os negócios são a essência de nossa empresa.
Nós nos empenhamos em tornar a alimentação segura e disponível por toda parte.
E prometemos proteger o que é bom:
proteger os alimentos, as pessoas e o planeta.
O relatório deste ano descreve a nossa abordagem integrada para sustentabilidade e como seguimos com o nosso objetivo de guiar a transformação sustentável ao:
Contribuir para sistemas alimentares seguros e sustentáveis
Nosso objetivo é contribuir com sistemas alimentares seguros, resilientes e sustentáveis que proporcionem acesso à alimentação segura, acessível e saudável, além de minimizar a perda e o desperdício de alimentos ao longo da nossa cadeia de valor.
Estamos trabalhando no sentido de conectar players ao longo da cadeia de valor para que se juntem a nós em nosso objetivo.
Agindo pela natureza
Nós agimos pela natureza por intermédio de práticas de abastecimento responsáveis e parcerias estratégicas visando não somente a conservação e a restauração da biodiversidade, como também o abrandamento e a adaptação às mudanças climáticas. Além disso, igualmente pretendemos contribuir com a resiliência hídrica global.
Além de garantirmos que 100% do cartão presente em nossas embalagens seja oriundo de florestas com certificação do Conselho de Manejo Florestal (FSC™) e outras fontes controladas, também têm sido desenvolvidas por nós uma série de iniciativas de impacto.
Tomando medidas em relação ao clima
Nós procuramos tomar medidas que promovam o abrandamento da mudança climática por intermédio da descarbonização das nossas operações, produtos e da nossa cadeia de valor.
Em 2021, reduzimos nossa área operacional de emissão de gases de efeito estufa (escopos 1, 2 e viagem a trabalho) em 36% quando comparado ao nosso padrão de 2019. Além do mais, planejamos dar continuidade a este progresso.
Impulsionando soluções circulares
Nós impulsionamos soluções circulares por meio da elaboração de embalagens recicláveis para alimentos líquidos. Para isso, são utilizados materiais reciclados e renováveis, além da coleta e a reutilização serem ampliadas com o objetivo de manter os materiais em uso e fora dos aterros sanitários.
Em 2021, nós investimos 40 milhões de euros em infraestrutura de coleta e reciclagem. Isso contribuiu para que 50 bilhões de cartões fossem coletados e enviados posteriormente aos recicladores.
Criando impactos positivos para pessoas e comunidades
Visamos criar um impacto social positivo para colaboradores e pessoas ao longo da nossa cadeia de valor. Com esse objetivo, buscamos oferecer um ambiente de trabalho seguro e abrangente, além de garantir práticas empresariais responsáveis.
Nós lançamos o primeiro Programa de Bem-Estar da Saúde Mental da companhia, além de termos garantido um aumento de 4% na quantidade de mulheres ocupando cargos de chefia. Isso indica um aumento de 14% em 2020 para 18% em 2021. Também prosseguimos com nossa abordagem visando proporcionar uma melhor qualidade de vida às pessoas nas comunidades onde trabalham.
Obtenha um resumo de nossas conquistas
Agricultores examinando uma planta
Saiba mais sobre sistemas alimentares seguros e sustentáveis
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Mais white papers
Com a finalidade de impulsionar a ação coletiva, nós colaboramos com cinco start-ups visando não somente o desenvolvimento de alimentos e bebidas fortificados, como também a transformação do desperdício de comida em fontes de alimentos mais nutritivas.
Após consulta com 114 partes interessadas, nós também publicamos um white paper sobre o tema "Desenvolvendo Sistemas Alimentares Resilientes".
Sistemas alimentares seguros e sustentáveis
Recuperação do solo
Saiba mais sobre nossas iniciativas na natureza
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Mais white papers
Estamos priorizando iniciativas locais com impacto global. Isso inclui não somente um programa de recuperação do solo definido para restaurar no mínimo sete mil hectares até 2030, como também o "Junte-se a Nós na Proteção do Planeta", a nossa iniciativa de sustentabilidade que estabelece vinte ações a serem alcançadas por fornecedores de matéria prima até 2030.
Agindo pela natureza
Painéis solares
Saiba mais sobre nossas ações sobre o clima
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Mais white papers
Sempre que possível, estamos reduzindo emissões ao longo da nossa cadeia de valor.
Conseguimos obter 80% de energia elétrica renovável por meio da duplicação da nossa capacidade de energia solar, o que nos aproxima da nossa meta de 100% para 2030.
Devido aos nossos esforços, fomos incluídos no grupo de liderança da organização ambiental Carbone Disclosure Project (CDP).
Atuando sobre o clima
A mulher reciclando em larga escala
Saiba mais sobre soluções circulares
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Mais white papers
A circularidade está no centro dos nossos objetivos de inovação e desenvolvimento:
Realizamos uma validação de tecnologia comercial de uma barreira à base de polímero, bem como iniciamos testes de mercado de uma barreira à base de fibra.
Nós também lançamos a nossa primeira oferta de produtos com polímeros reciclados atribuídos.
Conduzindo soluções circulares
Mulheres compartilhando alimento
Saiba mais sobre nossas iniciativas a respeito de pessoas e comunidades
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Mais white papers
61 milhões de crianças em 41 países receberam bebidas nutritivas dentro de nossas embalagens por meio de programas de alimentação escolar.
Ademais, 30.632 propriedades rurais forneceram leite a produtores de alimento em 18 projetos de centros de laticínios, fato que contribuiu para cadeias produtivas sustentáveis.
Pessoas e comunidades
Saiba mais
Esquimó em bloco de gelo
Estamos em uma jornada cujo objetivo é fornecer a embalagem de alimentos mais sustentável do mundo.
Saiba mais
Escolha natureza.
Escolha caixinha.
Garoto com bola de futebol
Em direção a um mundo com sistemas alimentares seguros e sustentáveis
Saiba mais
Impulsionando os alimentos
Dados de rendimento
Saiba mais sobre o nosso desempenho
Desempenho ambiental
Relatórios de sustentabilidade
Relatório de sustentabilidade 2022 (pdf)
Resumo executivo
Destaques 2022 (pdf)
Índice GRI 2022 (pdf)
Relatório de sustentabilidade 2021 (pdf)
Destaques 2021 (pdf)
Índice de conteúdo dos padrões GRI (2021)
Relatório de sustentabilidade 2020 (pdf)
Destaques 2020 (pdf)
Índice de conteúdo dos padrões GRI (2020)
Circularidade 2020 (pdf)
Nossos esforços de descarbonização concentram-se em evitar e atenuar as emissões de gases de efeito estufa que estão relacionadas aos nossos produtos e à empresa. Além do mais, focamos na compensação de carbono com o objetivo de equilibrar emissões residuais inevitáveis por meio de soluções baseadas na natureza, bem como outras iniciativas.
Os escopos 1 e 2 de emissões de gases de efeito estufa combinados foram reduzidos em 27% em comparação com o nosso parâmetro de 2019.
English to Portuguese: Open Innovation General field: Science Detailed field: Environment & Ecology
Source text - English Open Innovation
We believe in open innovation and work with people within and outside of Stargate SustainABLE as part of our collaborative innovation ecosystem.
Innovation ecosystem
Read more about innovation ecosystem
Overview
Innovation ecosystem
Stargate SustainABLE
Women looking at a paper
More white papers
Collaborative innovation shapes the industry and solves the challenges of tomorrow today.
Innovation ecosystem
We have an open, collaborative mindset
Building on a long tradition of innovation, we always aim to keep open minds and make room for the best ideas.
That means embracing a collaborative way of working and bringing many perspectives to the table.
As digital technology evolves, we strive to ensure we are always working with the latest and greatest developments.
All this helps us solve our customers’ tough food and beverage challenges.
Man looking at carton
Voices of innovation
Discover the voices of innovation
https://www.youtube.com/playlist?list=PLR9c4Ljeb6khqftcD7HrOxwUhiWZQ53xx
More white papers
The global challenges we face today raise critical questions for how we produce and consume food.
We’re building a collaborative innovation ecosystem – with the worlds of tech, start-ups, academia and more – that will make it possible to answer these questions.
Voices of innovation
Why are climate change and the circular economy priorities for the packaging industry?
https://www.youtube.com/watch?v=OZj3_zQQffQ&list=PLR9c4Ljeb6khqftcD7HrOxwUhiWZQ53xx&index=27
Watch the film
The sustainability imperative
How do you innovate towards renewable packaging, at scale, without compromising food safety?
https://www.youtube.com/watch?v=3rYjzJ-rVP0&list=PLR9c4Ljeb6khqftcD7HrOxwUhiWZQ53xx&index=6
Watch the film
Pioneering research & development
How can collaboration and innovation drive sustainable food value chains?
https://www.youtube.com/watch?v=D_7NIa_EXQ4&list=PLR9c4Ljeb6khqftcD7HrOxwUhiWZQ53xx&index=28
Watch the film
The power of collaboration
Collage of women of innovation
Women of innovation
Get to know the women in innovation at Stargate SustainABLE
https://www.tetrapak.com/innovation/women-of-innovation-at-tetra-pak
More white papers
Innovation is one of the most important driving forces in the global economy.
We’re proud to showcase some of the women at Stargate SustainABLE driving innovation forward to revolutionise the way we work, improve upon the way we create, and change our impact on the world around us.
Meet our inspiring women innovators
I joined Stargate SustainABLE in 2018 as a Digital Solution Manager, my current role today.
I have over 18 years of experience leading strategic solutions in the telecommunications industry and joined Stargate SustainABLE after 13 years at AT&T.
My expertise includes leading multiple innovation programmes and delivering solutions from prototyping new product ideas to commercialisation.
Digital solutions manager Sridevi Marisetty
I first joined Stargate SustainABLE over two decades ago as a Mechanical Designer.
Since then, I have held several roles within the company including Team Leader for freezers, Technical Product Manager for components and R&D Project Manager.
I recently took up the position of Portfolio Manager, in the product development centre for ice cream innovation, in Aarhus, Denmark.
Food category engineer Elsebeth Baungaard
As Stargate SustainABLE America’s Center of Expertise Food Scientist, my main focus is ensuring food safety is maintained across the value chain, while researching new ways to improve the taste or nutritional value of products.
Food science lead Abigail Dagadu
Robot arm
https://www.tetrapak.com/innovation/women-of-innovation-at-tetra-pak
More white papers
We’re on a mission to answer our industry’s most pressing questions, and we know we can’t do it alone.
That’s why we’re always on the look-out for opportunities to combine the most innovative ideas and cutting-edge technology of start-ups with our expertise, solutions and scale.
Creating win-win collaborations with start-ups
INNOVATING WITH START-UPS
More and more future-oriented packaging providers use scannable on-package codes to create engaging digital consumer journeys.
For scan-and-win campaigns, however, this also requires certified anti-fraud mechanisms to make sure a code can only be scanned if the product was purchased.
That’s why Stargate SustainABLE engaged in a campaign roll-out together with the start-ups Pikkart and Mumble.
By utilising AI-based solutions, we can work towards more secure consumer experiences.
Protecting customers and consumers from fraud
Advancing carton collection on a global scale starts with providing local collection infrastructure and increasing consumer engagement.
Together with Recircula, Stargate SustainABLE is testing the technology to convert traditional waste bins into intelligent reverse vending machines.
By utilising smart material recognition technology and supplying an incentivising reward system, we help raise awareness among citizens and increase carton collection.
This is open innovation that protects the planet.
Increasing carton collection through smart technology
What will the next-generation package look like and, what will we expect from it in future?
Together with FLEEPtech, we aim to find new ways to deliver traceable, safe and nutritious food to a continuously growing global population.
Combining the latest technology of food and product monitoring with intelligent integrated functionalities, we explore how the future package can become smarter and more interactive while protecting food, planet and people.
Exploring the package of the future
Working with customers on a global scale requires reliable support in any part of the world, and ensuring a high-quality service experience that addresses customers in their own language is key.
That's why we are working with Language I/O to incorporate a Stargate SustainABLE-specific glossary into their translation engines, enabling better customer-centric communication in any language.
Delivering advanced remote support on a global scale
Rethinking services for our customers means thinking outside of the box.
That’s why Stargate SustainABLE Services explores the innovation-supporting programme KICKBOX supplied by rready®, to promote innovative intrapreneurial solutions from within our organisation.
The initiative, called ‘Fast Forward Services’, encourages innovations brought forth by our internal talent pool and provides the support, expertise and sponsorship needed to transform them into value-adding services for our customers.
Accelerating services innovation
Continuous and dynamic learning is crucial for maintaining productivity and high quality on site.
Stargate SustainABLE aims to address our customers’ need for training and collaboration to help them utilise the latest technologies in the most efficient way possible.
By combining our network with the software expertise of the start-up, Poka Inc., we work on delivering micro-learning videos, skill matrices, and operational collaboration via a comprehensive, connected platform.
Read more about our collaboration with Poka Inc.
Paving the way for a more connected workforce
https://www.tetrapak.com/innovation/women-of-innovation-at-tetra-pak
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The relationship between academia, industry and innovation has been evolving over decades.
Today, the boundaries separating these different groups are blurred, and this means better opportunities for quicker pathways between innovation and application to quickly reach markets.
Embracing links between academia and industry
INNOVATING WITH CUSTOMERS
We’ve entered a five-year strategic partnership with Lund University in Sweden.
By creating a platform for industry professionals, students and professors to share ideas and resources, we collectively foster new solutions along the food value chain – from developing new and sustainable materials from forest resources to advancing emulsified products and innovating the package’s shape and format.
Read more about our partnership with Lund University
New developments with Lund University in Sweden
At the University of Modena and Reggio Emilia, Stargate SustainABLE collaborates with Almage Lab on projects relating to AI and human-machine interaction.
This work involves using AI and deep learning to devise new ways of designing machinery.
3D pose estimation and posture analysis are also applied in developing new designs for human-operated machinery and improving existing machinery.
Other collaborative work with the University of Modena and Reggio Emilia includes partnering with the High-Performance Real-Time Laboratory (HiPeRT Lab) on research that leverages AI to make the most of embedded computing power used by autonomous vehicles and machinery.
With this project, Stargate SustainABLE aims to help the lab accelerate deep learning algorithms on embedded devices and to improve safety in autonomous production machinery.
University of Modena and Reggio Emilia
MIT’s Industrial Liaison Program (ILP) has become one of the most effective channels for matching Stargate SustainABLE’s industrial challenges with MIT’s renowned expertise.
The collaborative relationship with MIT was established to enable us to develop advanced control technologies for the handling of packaging material, and to exploit the potential of machine learning and physical modelling.
Translation - Portuguese Inovação aberta
Nós acreditamos em inovação aberta, bem como em trabalho com pessoas dentro e fora do Stargate SustainABLE como parte de nosso ecossistema de inovação colaborativa.
Ecossistema de inovação
Saiba mais sobre nosso ecossistema de inovação
Visão geral
Ecossistema de inovação
Stargate SustainABLE
Mulheres olhando para um papel
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A inovação colaborativa molda a indústria e soluciona os desafios do amanhã.
Ecossistema de inovação
Temos uma mentalidade aberta e colaborativa
Com base em uma longa tradição de inovação, nosso objetivo é sempre manter as mentes abertas e abrir espaço para as melhores ideias.
Isso significa adotar um modo de trabalho colaborativo, bem como trazer muitas perspectivas.
Com a evolução da tecnologia, nos esforçamos para garantir que sempre estamos trabalhando com os maiores e mais recentes desenvolvimentos.
Isso tudo nos ajuda a solucionar os duros desafios de alimentos e bebidas de nossos clientes.
Homem olhando para a embalagem
Vozes da inovação
Descubra as vozes da inovação
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Os desafios globais que enfrentamos hoje levantam questões cruciais sobre como os alimentos são consumidos e produzidos.
Estamos desenvolvendo um ecossistema de inovação colaborativo - com os mundos da tecnologia, das start-ups, da academia entre outros - que tornará possível responder a estas questões.
Vozes da inovação
Por que a mudança climática e a economia circular são prioridades para a indústria de embalagens?
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O imperativo da sustentabilidade
Como inovar em embalagens renováveis, em grande escala, sem comprometer a segurança dos alimentos?
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Pesquisa e desenvolvimento pioneiros
Como a colaboração e a inovação pode impulsionar as cadeias de valor sustentáveis dos alimentos?
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O poder da colaboração
Colagem de mulheres inovadoras
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Conheça as mulheres na inovação na Stargate SustainABLE
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A inovação é uma das forças motrizes importantes da economia global.
Temos orgulho de apresentar algumas das mulheres da Stargate SustainABLE que impulsionam a inovação para revolucionar a forma como trabalhamos, além de melhorar a forma como criamos e mudar o nosso impacto no mundo que nos rodeia.
Conheça nossas mulheres inovadoras que nos inspiram
Entrei na Stargate SustainABLE em 2018 como gerente de soluções digitais, minha função atual hoje.
Tenho mais de 18 anos de experiência na condução de soluções estratégicas na indústria de telecomunicações e jingressei na Stargate SustainABLE depois de 13 anos na AT&T.
Minha experiência inclui a liderança de vários programas de inovação bem como o fornecimento de soluções, desde a prototipagem de ideias de novos produtos até a comercialização.
Gerente de soluções digitais Sridevi Marisetty
Entrei pela primeira vez na Stargate SustainABLE há mais de duas décadas como Designer Mecânico.
Desde então, desempenhei diversas funções na empresa, incluindo líder de equipe para congeladores, gestor técnico de produto para componentes e gestor de projetos de I&D.
Recentemente assumi o cargo de Portfolio Manager, no centro de desenvolvimento de produtos para inovação em sorvetes, em Aarhus, Dinamarca.
Engenheira da categoria de alimentos Elsebeth Baungaard
Como cientista de alimentos do centro de especialização da Stargate SustainABLE America, meu foco principal é garantir que a segurança dos alimentos seja mantida em toda a cadeia de valor, enquanto pesquiso novas maneiras de melhorar o sabor ou o valor nutricional dos produtos.
Líder de ciência dos alimentos, Abigail Dagadu
Braço robótico
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Temos a missão de responder às questões mais urgentes do nosso setor e sabemos que não podemos fazer isso sozinhos.
É por isso que estamos sempre em busca de oportunidades para combinar as ideias mais inovadoras, bem como a tecnologia de ponta das start-ups com a nossa experiência, soluções e escala.
Criando colaborações vantajosas para todos com startups
INOVANDO COM START-UPS
Cada vez mais fornecedores de embalagens com visão de futuro usam códigos digitalizáveis nas embalagens para criar jornadas digitais envolventes para o consumidor.
No entanto, para campanhas scan-and-win, isso também requer mecanismos antifraude certificados para garantir que somente um código possa ser digitalizado caso o produto tenha sido adquirido.
É por isso que a Stargate SustainABLE se engajou no lançamento de uma campanha em conjunto com as start-ups Pikkart e Mumble.
Com a utilização de soluções baseadas em IA, podemos trabalhar para proporcionar experiências de consumo mais seguras.
Protegendo clientes e consumidores contra fraudes
O avanço da coleta de embalagens cartonadas em escala global começa com o fornecimento de infraestrutura de coleta local, além do aumento do engajamento do consumidor.
Em conjunto com a Recircula, a Stargate SustainABLE está testando a tecnologia para converter lixeiras tradicionais em máquinas de venda reversa inteligentes.
Graças à tecnologia inteligente de reconhecimento de materiais e ao fornecimento de um sistema de recompensas incentivador, ajudamos a conscientizar os cidadãos e a impulsionar a coleta de embalagens cartonadas.
Esta é a inovação aberta que protege o planeta
Aumentando a coleta de caixas graças à tecnologia inteligente
Como será a embalagem da próxima geração e o que esperaremos dela no futuro?
Em conjunto com a FLEEPtech, pretendemos encontrar novas formas de fornecer alimentos com rastreamento, seguros e nutritivos a uma população global em constante crescimento.
Combinando a mais recente tecnologia de monitorização de alimentos e produtos com funcionalidades integradas inteligentes, exploramos como a futura embalagem pode tornar-se mais inteligente e interativa, protegendo ao mesmo tempo os alimentos, o planeta e as pessoas.
Explorando a embalagem do futuro
Trabalhar com clientes em escala global requer suporte confiável em qualquer parte do mundo. Além disso, é fundamental garantir uma experiência de serviço de alta qualidade que atenda aos clientes em seu próprio idioma.
É por isso que estamos trabalhando com a Language I/O para adotar um glossário específico do Stargate SustainABLE em seus mecanismos de tradução. isso permite uma melhor comunicação centrada no cliente em qualquer idioma.
Fornecendo suporte remoto avançado em escala global
Repensar os serviços para nossos clientes significa pensar fora da caixa.
É por isso que a Stargate SustainABLE Services explora o programa de apoio à inovação KICKBOX fornecido pela rready®, para promover soluções intraempreendedoras inovadoras dentro de nossa organização.
A iniciativa, denominada “Fast Forward Services”, incentiva inovações trazidas pelo nosso conjunto interno de talentos e fornece o apoio, a experiência e o patrocínio necessários para transformá-los em serviços de valor acrescentado para os nossos clientes.
Acelerando a inovação em serviços
O aprendizado contínuo e dinâmico é crucial para manter a produtividade e a alta qualidade no local.
O Stargate SustainABLE visa atender às necessidades de treinamento e colaboração de nossos clientes para ajudá-los a utilizar as tecnologias mais recentes da maneira mais eficiente possível.
Com a combinação de nossa rede com a experiência em software da start-up Poka Inc., trabalhamos no fornecimento de vídeos de microaprendizagem, matrizes de habilidades e colaboração operacional graças a uma plataforma abrangente e conectada.
Saiba mais sobre nossa colaboração com Poka Inc.
Abrindo caminho para uma força de trabalho mais conectada
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A relação entre academia, indústria e inovação vem evoluindo ao longo de décadas.
Hoje, as fronteiras que separam estes diferentes grupos são confusas. Isso significa melhores oportunidades para caminhos mais rápidos entre a inovação e a aplicação para chegar rapidamente aos mercados.
Adotando vínculos entre a academia e a indústria
INOVANDO COM CLIENTES
Iniciamos uma parceria estratégica de cinco anos com a Universidade de Lund, na Suécia.
Com a criação de uma plataforma para profissionais da indústria, estudantes e professores partilharem ideias e recursos, promovemos coletivamente novas soluções ao longo da cadeia de valor dos alimentos – desde o desenvolvimento de materiais novos e sustentáveis a partir de recursos florestais até ao avanço de produtos emulsionados e à inovação tanto na forma quanto no formato da embalagem.
Saiba mais sobre nossa parceria com a Lund University
Novos desenvolvimentos com a Universidade de Lund na Suécia
Na Universidade de Modena e Reggio Emilia, a Stargate SustainABLE colabora com o Almage Lab em projetos relacionados com IA e interação homem-máquina.
Este trabalho envolve o uso de IA e aprendizado profundo para conceber novas formas de projetar máquinas.
A estimativa de pose 3D e a análise de postura também são aplicadas no desenvolvimento de novos projetos para máquinas operadas por humanos, bem como na melhoria de máquinas existentes.
Outro trabalho colaborativo com a Universidade de Modena e Reggio Emilia inclui a parceria com o Laboratório de Alto Desempenho em Tempo Real (HiPeRT Lab), no qual pesquisas aproveitam a IA para aproveitar ao máximo o poder da computação incorporada usada por veículos e máquinas autônomos.
Com este projeto, o Stargate SustainABLE visa ajudar o laboratório a acelerar algoritmos de aprendizagem profunda em dispositivos embarcados, além de melhorar a segurança em máquinas de produção autônomas.
Universidade de Modena e Reggio Emilia
O Programa de Ligação Industrial do MIT (ILP) tornou-se um dos canais mais eficazes para combinar os desafios industriais Stargate SustainABLE com a experiência renomada do MIT.
A relação de colaboração com o MIT foi estabelecida para nos permitir desenvolver tecnologias avançadas de controle para o manuseamento de materiais de embalagem, além de explorar o potencial da aprendizagem automática e da modelação física.
English to Portuguese: Ivermectin General field: Medical Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - English Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
Published online 2020 Sep 21. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105207
PMCID: PMC7505114
PMID: 32971268
Ivermectin, a potential anticancer drug derived from an antiparasitic drug
Mingyang Tang,a,b,1 Xiaodong Hu,c,1 Yi Wang,a,d Xin Yao,a,d Wei Zhang,a,b Chenying Yu,a,b Fuying Cheng,a,b Jiangyan Li,a,d and Qiang Fanga,d,e,*
Author information Article notes Copyright and License information Disclaimer
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Graphical abstract
Ivermectin has powerful antitumor effects, including the inhibition of proliferation, metastasis, and angiogenic activity, in a variety of cancer cells.
This may be related to the regulation of multiple signaling pathways by ivermectin through PAK1 kinase.
On the other hand, ivermectin promotes programmed cancer cell death, including apoptosis, autophagy and pyroptosis.
Ivermectin induces apoptosis and autophagy is mutually regulated.
Interestingly, ivermectin can also inhibit tumor stem cells and reverse multidrug resistance and exerts the optimal effect when used in combination with other chemotherapy drugs.
Abbreviations: ASC, Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD; ALCAR, acetyl-L-carnitine; CSCs, Cancer stem cells; DAMP, Damage-associated molecular pattern; EGFR, Epidermal growth factor receptor; EBV, Epstein-Barr virus; EMT, Epithelial mesenchymal-transition; GABA, Gamma-aminobutyric acid; GSDMD, Gasdermin D; HBV, Hepatitis B virus; HCV, Hepatitis C virus; HER2, Human epidermal growth factor receptor 2; HMGB1, High mobility group box-1 protein; HSP27, Heat shock protein 27; LD50, median lethal dose; LDH, Lactate dehydrogenase; IVM, Ivermectin; MDR, Multidrug resistance; NAC, N-acetyl-L-cysteine; OCT-4, Octamer-binding protein 4; PAK1, P-21-activated kinases 1; PAMP, Pathogen-associated molecular pattern; PARP, poly (ADP- ribose) polymerase; P-gp, P-glycoprotein; PRR, pattern recognition receptor; ROS, Reactive oxygen species; STAT3, Signal transducer and activator of transcription 3; SID, SIN3-interaction domain; siRNA, small interfering RNA; SOX-2, SRY-box 2; TNBC, Triple-negative breast cancer; YAP1, Yes-associated protein 1
Chemical compounds reviewed in this article: ivermectin(PubChem CID：6321424), avermectin(PubChem CID：6434889), selamectin(PubChem CID：9578507), doramectin(PubChem CID：9832750), moxidectin(PubChem CID：9832912)
Keywords: ivermectin, cancer, drug repositioning
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Abstract
Ivermectin is a macrolide antiparasitic drug with a 16-membered ring that is widely used for the treatment of many parasitic diseases such as river blindness, elephantiasis and scabies.
Satoshi ōmura and William C. Campbell won the 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine for the discovery of the excellent efficacy of ivermectin against parasitic diseases.
Recently, ivermectin has been reported to inhibit the proliferation of several tumor cells by regulating multiple signaling pathways.
This suggests that ivermectin may be an anticancer drug with great potential.
Here, we reviewed the related mechanisms by which ivermectin inhibited the development of different cancers and promoted programmed cell death and discussed the prospects for the clinical application of ivermectin as an anticancer drug for neoplasm therapy.
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1. Introduction
Ivermectin(IVM) is a macrolide antiparasitic drug with a 16-membered ring derived from avermectin that is composed of 80% 22,23-dihydroavermectin-B1a and 20% 22,23-dihydroavermectin-B1b [1].
In addition to IVM, the current avermectin family members include selamectin, doramectin and moxidectin [[2], [3], [4], [5]] (Fig. 1 ).
IVM is currently the most successful avermectin family drug and was approved by the FDA for use in humans in 1978 [6].
It has a good effect on the treatment of parasitic diseases such as river blindness, elephantiasis, and scabies.
The discoverers of IVM, Japanese scientist Satoshi ōmura and Irish scientist William C. Campbell, won the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2015 [7,8].
IVM activates glutamate-gated chloride channels in the parasite, causing a large amount of chloride ion influx and neuronal hyperpolarization, thereby leading to the release of gamma-aminobutyric acid (GABA) to destroy nerves, and the nerve transmission of muscle cells induces the paralysis of somatic muscles to kill parasites [9,10].
IVM has also shown beneficial effects against other parasitic diseases, such as malaria [11,12], trypanosomiasis [13], schistosomiasis [14], trichinosis [15] and leishmaniasis [16].
Fig. 1
The chemical structures of ivermectin and other avermectin family compounds in this review.
IVM not only has strong effects on parasites but also has potential antiviral effects.
IVM can inhibit the replication of flavivirus by targeting the NS3 helicase [17]; it also blocks the nuclear transport of viral proteins by acting on α/β-mediated nuclear transport and exerts antiviral activity against the HIV-1 and dengue viruses [18].
Recent studies have also pointed out that it has a promising inhibitory effect on the SARS-CoV-2 virus, which has caused a global outbreak in 2020 [19].
In addition, IVM shows potential for clinical application in asthma [20] and neurological diseases [21].
Recently scientists have discovered that IVM has a strong anticancer effect.
Since the first report that IVM could reverse tumor multidrug resistance (MDR) in 1996 [22], a few relevant studies have emphasized the potential use of IVM as a new cancer
treatment [[23], [24], [25], [26], [27]].
Despite the large number of related studies, there are still some key issues that have not been resolved.
First of all, the specific mechanism of IVM-mediated cytotoxicity in tumor cells is unclear; it may be related to the effect of IVM on various signaling pathways, but it is not very clear overall.
Second, IVM seems to induce mixed cell death in tumor cells, which is also a controversial issue.
Therefore, this review summarized the latest findings on the anticancer effect of IVM and discussed the mechanism of the inhibition of tumor proliferation and the way that IVM induces tumor programmed cell death to provide a theoretical basis for the use of IVM as a potential anticancer drug.
As the cost of the research and development of new anticancer drugs continues to increase, drug repositioning has become increasingly important.
Drug repositioning refers to the development of new drug indications that have been approved for clinical use [28].
For some older drugs that are widely used for their original indications and have clinical data and safety information, drug repositioning allows them to be developed via a cheaper and faster cycle and to be used more effectively in clinical use clinically [29].
Here, we systematically summarized the anticancer effect and mechanism of IVM, which is of great significance for the repositioning of IVM for cancer treatment.
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2. The role of IVM in different cancers
2.1.
Breast cancer
Breast cancer is a malignant tumor produced by gene mutation in breast epithelial cells caused by multiple carcinogens.
The incidence of breast cancer has increased each year, and it has become one of the female malignant tumors with the highest incidence in globally.
On average, a new case is diagnosed every 18 seconds worldwide [30,31].
After treatment with IVM, the proliferation of multiple breast cancer cell lines including MCF-7, MDA-MB-231 and MCF-10 was significantly reduced.
The mechanism involved the inhibition by IVM of the Akt/mTOR pathway to induce autophagy and p-21-activated kinase 1(PAK1)was the target of IVM for breast cancer [32].
Furthermore, Diao’s study showed that IVM could inhibit the proliferation of the canine breast tumor cell lines CMT7364 and CIPp by blocking the cell cycle without increasing apoptosis, and the mechanism of IVM may be related to the inhibition of the Wnt pathway [33].
Triple-negative breast cancer (TNBC) refers to cancer that is negative for estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2(HER2) and is the most aggressive subtype of breast cancer with the worst prognosis.
In addition, there is also no clinically applicable therapeutic drug currently [34,35].
A drug screening study of TNBC showed that IVM could be used as a SIN3-interaction domain (SID) mimic to selectively block the interaction between SID and paired a-helix2.
In addition, IVM regulated the expression of the epithelial mesenchymal-transition (EMT) related gene E-cadherin to restore the sensitivity of TNBC cells to tamoxifen, which implies the possibility that IVM functions as an epigenetic regulator in the treatment of cancer[36].
Recent studies have also found that IVM could promote the death of tumor cells by regulating the tumor microenvironment in breast cancer.
Under the stimulation of a tumor microenvironment with a high level of adenosine triphosphate (ATP) outside tumor cells, IVM could enhance the P2 × 4/ P2 × 7/Pannexin-1 mediated release of high mobility group box-1 protein (HMGB1) [37].
However, the release of a large amount of HMGB1 into the extracellular environment will promote immune cell-mediated immunogenic death and inflammatory reactions, which will have an inhibitory effect on the
growth of tumor cells.
Therefore, we believe that the anticancer effect of IVM is not limited to cytotoxicity, but also involves the regulation of the tumor microenvironment.
IVM regulates the tumor microenvironment and mediates immunogenic cell death, which may be a new direction for research exploring anticancer mechanisms in the future.
2.2.
Digestive system cancer
Gastric cancer is one of the most common malignant tumors worldwide.
In the past year, more than one million patients with gastric cancer have been diagnosed worldwide [38].
Nambara’s study showed that IVM could significantly inhibit the proliferation of gastric cancer cells in vivo and in vitro and that the inhibitory effect of IVM depended on the expression of Yes-associated protein 1(YAP1)[39].
The gastric cancer cell lines MKN1 and SH-10-TC have higher YAP1 expression than MKN7 and MKN28 cells, so MKN1 and SH-10-TC cells are sensitive to IVM, while MKN7 and MKN28 are not sensitive to IVM.YAP1 plays an oncogenic role in tumorigenesis, indicating the possibility of the use of IVM as a YAP1 inhibitor for cancer treatment [40].
In a study that screened Wnt pathway inhibitors, IVM inhibited the proliferation of multiple cancers, including the colorectal cancer cell lines CC14, CC36, DLD1, and Ls174 T, and promoted apoptosis by blocking the Wnt pathway [41].
After intervention with IVM, the expression of caspase-3 in DLD1 and Ls174 T cells increased, indicating that IVM has an apoptosis-inducing effect and inhibits the expression of the downstream genes AXIN2, LGR5, and ASCL2 in the Wnt/β-catenin pathway.
However, the exact molecular target of IVM that affects the Wnt/β-catenin pathway remains to be explored.
Hepatocellular carcinoma is the fourth leading cause of cancer death worldwide.
Approximately 80% of cases of liver cancer are caused by hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infection [42].
IVM could inhibit the development of hepatocellular carcinoma by blocking YAP1 activity in spontaneous liver cancer Mob1b-/- mice [43].Cholangiocarcinoma is a malignant tumor that originates in the bile duct inside and outside the liver.
Intuyod's experiment found that IVM inhibited the proliferation of KKU214 cholangiocarcinoma cells in a dose- and time-dependent manner [44].
IVM halted the cell cycle in S phase and promoted apoptosis.
Surprisingly, gemcitabine-resistant KKU214 cells showed high sensitivity to IVM, which suggested that IVM shows potential for the treatment of tumors that are resistant to conventional chemotherapy drugs.
Cambria
2.3.
Urinary system cancer
Renal cell carcinoma is a fatal malignant tumor of the urinary system derived from renal tubular epithelial cells.
Its morbidity has increased by an average of 2% annually worldwide and the clinical treatment effect is not satisfactory [[45], [46], [47]].
Experiments confirmed that IVM could significantly inhibit the proliferation of five renal cell carcinoma cell lines without affecting the proliferation of normal kidney cells, and its mechanism may be related to the induction of mitochondrial dysfunction [48].
IVM could significantly reduce the mitochondrial membrane potential and inhibit mitochondrial respiration and ATP production.
The presence of the mitochondrial fuel acetyl-L-carnitine (ALCAR), and the antioxidant N-acetyl-L-cysteine (NAC), could reverse IVM-induced inhibition.
In animal experiments, the immunohistochemical results for IVM-treated tumor tissues showed that the expression of the mitochondrial stress marker HEL was significantly increased, and the results were consistent with those of the cell experiments.
Prostate cancer is a malignant tumor derived from prostate epithelial cells, and its morbidity is second only to that of lung cancer among men in Western countries [49].
In Nappi's experiment, it was found that IVM could enhance the drug activity of the anti-androgen drug enzalutamide in the prostate cancer cell line LNCaP and reverse the resistance of the prostate cancer cell line PC3 to docetaxel [50].
Interestingly, IVM also restored the sensitivity of the triple-negative breast cancer to the anti-estrogen drug tamoxifen [36], which also implies the potential for IVM to be used in endocrine therapy.
Moreover, IVM was also found to have a good inhibitory effect on the prostate cancer cell line DU145 [51].
2.4.
Hematological cancer
Leukemia is a type of malignant clonal disease caused by abnormal hematopoietic stem cells [52].
In an experiment designed to screen potential drugs for the treatment of leukemia, IVM preferentially killed leukemia cells at low concentrations without affecting normal hematopoietic cells [51].
The mechanism was related to the increase in the influx of chloride ions into the cell by IVM, resulting in hyperpolarization of the plasma membrane and induction of reactive oxygen species (ROS) production.
It was also proven that IVM has a synergistic effect with cytarabine and daunorubicin on the treatment of leukemia.
Wang's experiment found that IVM could selectively induce mitochondrial dysfunction and oxidative stress, causing chronic myeloid leukemia K562 cells to undergo increased caspase-dependent apoptosis compared with normal bone marrow cells [53].
It was also confirmed that IVM inhibited tumor growth in a dose-dependent manner, and dasatinib had improved efficacy.
2.5.
Reproductive system cancer
Cervical cancer is one of the most common gynecological malignancies, resulting in approximately 530,000 new cases and 270,000 deaths worldwide each year.
The majority of cervical cancers are caused by human papillomavirus (HPV) infection [54,55].
IVM has been proven to significantly inhibit the proliferation and migration of HeLa cells and promote apoptosis [56].
After intervention with IVM, the cell cycle of HeLa cells was blocked at the G1/S phase, and the cells showed typical morphological changes related to apoptosis.
Ovarian cancer is a malignant cancer that lacks early clinical symptoms and has a poor therapeutic response.
The 5-year survival rate after diagnosis is approximately 47% [27,57].
In a study by Hashimoto, it found that IVM inhibited the proliferation of various ovarian cancer cell lines, and the mechanism was related to the inhibition of PAK1 kinase [58].
In research to screen potential targets for the treatment of ovarian cancer through the use of an shRNA library and a CRISPR/Cas9 library, the oncogene KPNB1 was detected.
IVM could block the cell cycle and induce cell apoptosis through a KPNB1-dependent mechanism in ovarian cancer [59].
Interestingly, IVM and paclitaxel have a synergistic effect on ovarian cancer, and combined treatment in in vivo experiments almost completely inhibited tumor growth.
Furthermore, according to a report by Zhang, IVM can enhance the efficacy of cisplatin to improve the treatment of epithelial ovarian cancer, and the mechanism is related to the inhibition of the Akt/mTOR pathway [60].
2.6.
Brain glioma
Glioma is the most common cerebral tumor and approximately 100,000 people worldwide are diagnosed with glioma every year.
Glioblastoma is the deadliest glioma, with a median survival time of only 14-17 months [61,62].
Experiments showed that IVM inhibited the proliferation of human glioblastoma U87 and T98 G cells in a dose-dependent manner and induced apoptosis in a caspase-dependent manner [63].
This was related to the induction of mitochondrial dysfunction and oxidative stress.
Moreover, IVM could induce apoptosis of human brain microvascular endothelial cells and significantly inhibit angiogenesis.
These results showed that IVM had the potential to resist tumor angiogenesis and tumor metastasis.
In another study, IVM inhibited the proliferation of U251 and C6 glioma cells by inhibiting the Akt/mTOR pathway [64].
In gliomas, miR-21 can regulate the Ras/MAPK signaling pathway and enhance its effects on proliferation and invasion [65].
The DDX23 helicase activity affects the expression of miR-12 [66].
IVM could inhibit the DDX23/miR-12 signaling pathway by affecting the activity of DDX23 helicase, thereby inhibiting malignant biological behaviors.
This indicated that IVM may be a potential RNA helicase inhibitor and a new agent for of tumor treatment.
However, here, we must emphasize that because IVM cannot effectively pass the blood-brain barrier [67], the prospect of the use of IVM in the treatment of gliomas is not optimistic.
2.7.
Respiratory system cancer
Nasopharyngeal carcinoma is a malignant tumor derived from epithelial cells of the nasopharyngeal mucosa.
The incidence is obviously regional and familial, and Epstein-Barr virus (EBV) infection is closely related [68].
In a study that screened drugs for the treatment of nasopharyngeal cancer, IVM significantly inhibited the development of nasopharyngeal carcinoma in nude mice at doses that were not toxic to normal thymocytes [69].
In addition, IVM also had a cytotoxic effect on a variety of nasopharyngeal cancer cells in vitro, and the mechanism is related to the reduction of PAK1 kinase activity to inhibit the MAPK pathway.
Lung cancer has the highest morbidity and mortality among cancers [70].
Nishio found that IVM could significantly inhibit the proliferation of H1299 lung cancer cells by inhibiting YAP1 activity [43].
Nappi's experiment also proved that IVM combined with erlotinib to achieved a synergistic killing effect by regulating EGFR activity and in HCC827 lung cancer cells [50].
In addition, IVM could reduce the metastasis of lung cancer cells by inhibiting EMT.
2.8.
Melanoma
Melanoma is the most common malignant skin tumor with a high mortality rate.
Drugs targeting BRAF mutations such as vemurafenib, dabrafenib and PD-1 monoclonal antibodies, including pembrolizumab and nivolumab have greatly improved the prognosis of melanoma [71,72].
Gallardo treated melanoma cells with IVM and found that it could effectively inhibit melanoma activity [73].
Interestingly, IVM could also show activity against BRAF wild-type melanoma cells, and its combination with dapafinib could significantly increase antitumor activity.
Additionally, it has been confirmed that PAK1 is the key target of IVM that mediates its anti-melanoma activity, and IVM can also significantly reduce the lung metastasis of melanoma in animal experiments.
Deng found that IVM could activate the nuclear translocation of TFE3 and induce autophagy-dependent cell death by dephosphorylation of TFE3 (Ser321) in SK-MEL-28 melanoma cells [74].
However, NAC reversed the effect of IVM, which indicated that IVM increased TFE3-dependent autophagy through the ROS signaling pathway.
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3. IVM-induced programmed cell death in tumor cells and related mechanisms
3.1.
Apoptosis
IVM induces different programmed cell death patterns in different tumor cells (Table 1).
As shown in Table 1, the main form of IVM induced programmed cell death is apoptosis.
Apoptosis is a programmed cell death that is regulated by genes to maintain cell stability.
It can be triggered by two activation pathways: the endogenous endoplasmic reticulum stress/mitochondrial pathway and the exogenous death receptor pathway [75,76].
The decrease in the mitochondrial membrane potential and the cytochrome c is released from mitochondria into the cytoplasm was detected after the intervention of IVM in Hela cells [56].Therefore, we infer that IVM induces apoptosis mainly through the mitochondrial pathway.
In addition, morphological changed caused by apoptosis, including chromatin condensation, nuclear fragmentation, DNA fragmentation and apoptotic body formation were observed.
Finally, IVM changed the balance between apoptosis-related proteins by upregulating the protein Bax and downregulating anti-apoptotic protein Bcl-2, thereby activating caspase-9/-3 to induce apoptosis [48,53,63] (Fig. 2 ).
Table 1
Summary of IVM promotes programmed cell death.
programmed cell death
Tumor cell line
References
Apoptosis
HelaColorectal cancer (CC14, CC36, DLD1,Ls174 T)Ovarian cancer (SKOV3, OVCAR3, CAOV3)Renal cell carcinoma (SW-839, Caki-2, 786-O, A498, ACHN)Leukemia(K562, primary CD34+ CML cell)Glioblastoma(U87, T98 G)
[56][41][59][48][53][63]
Autophagy
Glioma (U251, C6)Breast cancer(MCF-7, MDA-MB-231)Melanoma (SK-MEL-28)
[64][32][74]
Pyrotosis
Breast cancer (MDA-MB-231,4T1)
[37]
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Fig. 2
Mechanisms of IVM-induced mitochondria-mediated apoptosis.
Cancer cells exposure to IVM can be induced to generate ROS generation and reduce membrane potential of mitochondria.
Moreover, IVM can up-regulate Bax and down-regulate Bcl-2, promote releasing of cytochrome C into the cytosol, and activate the signaling cascade of caspases–9/3.
Finally, activated PARP and caspase-3 trigger apoptosis.
3.2.
Autophagy
Autophagy is a lysosomal-dependent form of programmed cell death.
It utilizes lysosomes to eliminate superfluous or damaged organelles in the cytoplasm to maintain homeostasis.
It is characterized by double-layered or multilayered vacuolar structures containing cytoplasmic components, which are known as autophagosomes [77].
In recent years, many studies have shown that autophagy is a double-edged sword in tumor development.
On the one hand, autophagy can help tumors adapt to the nutritional deficiency of the tumor microenvironment, and to a certain extent, protect tumor cells from chemotherapy- or radiotherapy- induced injury.
On the other hand, some autophagy activators can increase the sensitivity of tumors to radiotherapy and chemotherapy by inducing autophagy, and excessive activation of autophagy can also lead to tumor cell death [[78], [79], [80], [81]].
Overall, the specific environment of tumor cells will determine whether autophagy enhances or inhibits tumor development and improving autophagy activity has also become a new approach in cancer therapy.
Programmed cell death mediated by autophagy after IVM intervention and the enhancement of the anticancer efficacy of IVM by regulating autophagy are interesting topics.
Intervention with IVM in the breast cancer cell lines MCF-7 and MDA-MB-231 significantly increased intracellular autophagic flux and the expression of key autophagy proteins such as LC3, Bclin1, Atg5, and the formation of autophagosomes can be observed [32].
However, after using the autophagy inhibitors chloroquine and wortmannin or knocking down Bclin1 and Atg5 by siRNA to inhibit autophagy, the anticancer activity of IVM significantly decreased.
This proves that IVM mainly exerts an antitumor effect through the autophagy pathway.
In addition, researchers also used the Akt activator CA-Akt to prove that IVM mainly induces autophagy by inhibiting the phosphorylation of Akt and mTOR (Fig. 3).
The phenomenon of IVM-induced autophagy has also been reported in glioma and melanoma [ 64,74].
All of the above findings indicate the potential of IVM as an autophagy activator to induce autophagy-dependent death in tumor cells.
Fig. 3
Mechanisms of IVM-induced PAK1/Akt/mTOR-mediated autophagy.
IVM promotes degradation of PAK1 by ubiquitination/proteasome pathway, thereby inhibiting the Akt/mTOR signaling pathway.
Subsequently, the inactivation Akt/mTOR signaling cannot inhibit the formation of the Beclin-1 complex, thus inducing the formation autophagosome.
Overall, IVM can induce autophagy through PAK1/Akt/mTOR pathway to represses the growth of cancer cells independent of apoptosis. (Ub:Ubiquitination, P:Phosphorylation)
3.3.
Cross talk between IVM-induced apoptosis and autophagy
The relationship between apoptosis and autophagy is very complicated, and the cross talk between the two plays a vital role in the development of cancer [82].
Obviously, the existing results suggest that IVM-induced apoptosis and autophagy also exhibit cross talk.
For example, it was found in SK-MEL-28 melanoma cells that IVM can promote apoptosis as well as autophagy [74].
After using the autophagy inhibitor bafilomycin A1 or siRNA to downregulate Beclin1, IVM-induced apoptosis was significantly enhanced, which suggested that enhanced autophagy will reduce IVM-induced apoptosis and that IVM-induced autophagy can protect tumor cells from apoptosis.
However, in breast cancer cell experiments, it was also found that IVM could induce autophagy, and enhanced autophagy could increase the anticancer activity of IVM [37].
The latest research shows that in normal circumstances autophagy will prevent the induction of apoptosis and apoptosis-related caspase enzyme activation will inhibit autophagy.
However, in special circumstances, autophagy may also help to induce apoptosis or necrosis [83].
In short, the relationship between IVM-induced apoptosis and autophagy involves a complex regulatory mechanism, and the specific molecular mechanism needs further study.
We believe that deeper exploration of the mechanism can further guide the use of IVM in the treatment of cancer.
3.4.
Pyroptosis
Pyroptosis is a type of inflammatory cell death induced by inflammasomes.
The inflammasome is a multimolecular complex containing pattern recognition receptor (PRR), apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC), and pro-caspase-1.
PRR can identify pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) that are structurally stable and evolutionarily conserved on the surface of pathogenic microorganisms and damage-associated molecular patterns (DAMPs) produced by damaged cells [84,85].
Inflammasomes initiate the conversion of pro-caspase-1 via self-shearing into activated caspase-1.
Activated caspase-1 can cause pro-IL-1β and pro-IL-18 to mature and to be secreted.
Gasdermin D(GSDMD)is a substrate for activated caspase-1 and is considered to be a key protein in the execution of pyroptosis [86,87].
In an experiment by Draganov, it was found that the release of lactate dehydrogenase (LDH) and activated caspase-1 was significantly increased in breast cancer cells after IVM intervention [37].
In addition, characteristic pyroptosis phenomena such as cell swelling and rupturing were observed.
The authors speculated that IVM may mediate the occurrence of pyroptosis via the P2 × 4/P2 × 7/NLRP3 pathway (Fig. 4), but there is no specific evidence to prove this speculation.
Interestingly, in ischemia-reperfusion experiments, IVM aggravated renal ischemia via the P2 × 7/NLRP3 pathway and increased the release of proinflammatory cytokines in human proximal tubular cells [ 88].
Although there is currently little evidences showing that IVM induces pyroptosis, it is important to investigate the role of IVM in inducing pyroptosis in other cancers in future studies and realize that IVM may induce different types of programmed cell death in different types of cancer.
Fig. 4
Mechanisms of IVM-induced P2 × 4/P2 × 7/NLRP3-mediated pyroptosis.
IVM can promote ROS release in cancer cells by P2 × 4/P2 × 7 receptors.
Cellular ROS can activate NLRP3 Inflammasome including ASC, NLRP3 and pro-caspase-1 assemble.
Subsequently, NLRP3 Inflammasome initiates pro-caspase-1 to self-shear into mature caspase-1.
On the one hand, activated caspase-1 induces the secretion of pro-inflammatory cytokines IL-1β and IL-18.
On the other hand, caspase-1 activated by GSDMD triggers pyroptosis independent of apoptosis.
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4. Anticancer effect of IVM through other pathways
4.1.
Cancer stem cells
Cancer stem cells (CSCs) are a cell population similar to stem cells with characteristics of self-renewal and differentiation potential in tumor tissue [89,90].
Although CSCs are similar to stem cells in terms of function, because of the lack of a negative feedback regulation mechanism for stem cell self-renewal, their powerful proliferation and multidirectional differentiation abilities are unrestricted, which allows CSCs to maintain certain activities during chemotherapy and radiotherapy [[90], [91], [92]].
When the external environment is suitable, CSCs will rapidly proliferate to reactivate the formation and growth of tumors.
Therefore, CSCs have been widely recognized as the main cause of recurrence after treatment [93,94].
Guadalupe evaluated the effect of IVM on CSCs in the breast cancer cell line MDA-MB-231 [95].
The experimental results showed that IVM would preferentially targeted and inhibited CSCs-rich cell populations compared with other cell populations in MDA-MB-231 cells.
Moreover, the expression of the homeobox protein NANOG, octamer-binding protein 4 (OCT-4) and SRY-box 2 (SOX-2), which are closely related to the self-renewal and differentiation ability of stem cells in CSCs, were also significantly inhibited by IVM. This suggests that IVM may be used as a potential CSCs inhibitor for cancer therapy.
Further studies showed that IVM could inhibit CSCs by regulating the PAK1-STAT3 axis [96].
4.2.
Reversal of tumor multidrug resistance
MDR of tumor cells is the main cause of relapses and deaths after chemotherapy [97].
ATP binding transport family-mediated drug efflux and overexpression of P-glycoprotein (P-gp) are widely considered to be the main causes of tumor MDR [[98], [99], [100]].
Several studies have confirmed that IVM could reverse drug resistance by inhibiting P-gp and MDR-associated proteins [[101], [102], [103]].
In Didier's experiments testing the effect of IVM on lymphocytic leukemia, IVM could be used as an inhibitor of P-gp to affect MDR [22].
In Jiang's experiment, IVM reversed the drug resistance of the vincristine-resistant colorectal cancer cell line HCT-8, doxorubicin-resistant breast cancer cell line MCF-7 and the chronic myelogenous leukemia cell line K562 [104].
IVM inhibited the activation of EGFR and the downstream ERK/Akt/NF-kappa B signaling pathway to downregulate the expression of P-gp.
Earlier, we mentioned the role of IVM in docetaxel-resistant prostate cancer [50] and gemcitabine-resistant cholangiocarcinoma [44].
These results indicated the significance of applying IVM for the treatment of chemotherapy patients with MDR.
4.3.
Enhanced targeted therapy and combined treatment
Targeted treatment of key mutated genes in cancer, such as EGFR in lung cancer and HER2 in breast cancer, can achieve powerful clinical effects [105,106].
HSP27 is a molecular chaperone protein that is highly expressed in many cancers and associated with drug resistance and poor prognosis.
It is considered as a new target for cancer therapy [107].
Recent studies have found that IVM could be used as an inhibitor of HSP27 phosphorylation to enhance the activity of anti-EGFR drugs in EGFR/HER2- driven tumors.
An experiment found that IVM could significantly enhance the inhibitory effects of erlotinib and cetuximab on lung cancer and colorectal cancer [50].
Earlier, we mentioned that IVM combined with conventional chemotherapeutic drugs such as cisplatin [60], paclitaxel [59], daunorubicin and cytarabine [51], or with targeted drugs such as dasatinib [53] and dapafenib [73] shows great potential for cancer treatment.
The combination of drugs can effectively increase efficacy, reduce toxicity or delay drug resistance.
Therefore, combination therapy is the most common method of chemotherapy.
IVM has a variety of different mechanisms of action in different cancers, and its potential for synergistic effects and enhanced efficacy in combination therapy was of particular interest to us.
Not only does IVM not overlap with other therapies in term of its mechanism of action, but the fact that of IVM has multiple targets suggests that it is not easy to produce IVM resistance.
Therefore, continued study and testing of safe and effective combination drug therapies is essential to maximize the anticancer effects of IVM.
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5. Molecular targets and signaling pathways involved in the anticancer potential of IVM
As mentioned above, the anticancer mechanism of IVM involves a wide range of signaling pathways such as Wnt/β-catenin, Akt/mTOR, MAPK and other possible targets such as PAK1 and HSP27, as well as other mechanisms of action (Table 2 ).
We found that IVM inhibits tumor cell development in a PAK1-dependent manner in most cancers.
Consequently, we have concentrated on discussing the role of PAK1 kinase and cross-talk between various pathways and PAK1 to provide new perspectives on the mechanism of IVM function.
Table 2
Summary of the anticancer mechanism of IVM
Mechanism
Cancer type
References
Inhibit Wnt pathway
Breast cancer, Colorectal cancer
[33,41]
Inhibit Akt/mTOR pathway
Breast cancer, Ovarian cancer, Glioma
[32,60,64]
Inhibit MAPK pathway
Nasopharyngeal carcinomaMelanoma
[69,73]
Inhibit YAP1 protein
Gastric cancer, liver cancer
[39,43]
Inhibit PAK1 protein
Breast cancer, Ovarian cancer, Nasopharyngeal carcinoma, Melanoma
[32,58,69,73,96]
Inhibit HSP27
Prostate cancer, Lung cancer Colorectal cancer
[50]
Induce mitochondrial dysfunction
Renal cell carcinoma, GliomaLeukemia
[48,53,63]
Inhibit cancer stem cells
Breast cancer
[95,96]
Inhibit p-glycoproteinand MDR protein
Colorectal cancer, Breast cancerLeukemia
[22,104]
Activate P2 × 7 receptor
Breast cancer
[37]
Inhibit SIN3 domain
Breast cancer
[36]
Inhibit DDX23 helicase
Glioma
[66]
Activate chloride channels
Leukemia
[51]
Increase TFE3 Activity
Melanoma
[74]
Inhibit KPNB1 protein
Ovarian cancer
[59]
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As a member of the PAK family of serine/threonine kinases, PAK1 has a multitude of biological functions such as regulating cell proliferation and apoptosis, cell movement, cytoskeletal dynamics and transformation [108].
Previous studies have indicated that PAK1 is located at the intersection of multiple signaling pathways related to tumorigenesis and is a key regulator of cancer signaling networks (Fig. 5).
The excessive activation of PAK1 is involved in the formation, development, and invasion of various cancers [ 109,110].
Targeting PAK1 is a novel and promising method for cancer treatment, and the development of PAK1 inhibitors has attracted widespread attention [111].
IVM is a PAK1 inhibitor in a variety of tumors, and it has good safety compared to that of other PAK1 inhibitors such as IPA-3.
In melanoma and nasopharyngeal carcinoma, IVM inhibited cell proliferation activity by inhibiting PAK1 to downregulate the expression of MEK 1/2 and ERK1/2 [69,73].
After IVM intervention in breast cancer, the expression of PAK1 was also significantly inhibited, and the use of siRNA to downregulate the expression of PAK1 in tumor cells significantly reduced the anticancer activity of IVM. Interestingly, IVM could inhibit the expression of PAK1 protein but did not affect the expression of PAK1 mRNA [32].The proteasome inhibitor MG132 reversed the suppressive effect of IVM, which indicated that IVM mainly degraded PAK1 via the proteasome ubiquitination pathway.
We have already mentioned that IVM plays an anticancer role in various tumors by regulating pathways closely related to cancer development.
PAK1 is at the junction of these pathways.
Overall, we speculate that IVM can regulate the Akt/mTOR, MAPK and other pathways that are essential for tumor cell proliferation by inhibiting PAK1 expression, which plays an anticancer role in most cancers.
Fig. 5
PAK1 cross regulate multiple signal pathways.
RAS activation directly initiates PAK1, MAPK and PI3K/Akt pathway.
PAK1 allocates crosstalk between the PI3K and MAPK pathways.
PAK1 can induce MEK1/2 and ERK1/2 activation by RAF and increase PI3K/Akt signaling by PDK1.
PAK1 can also activate pro-inflammatory pathways by facilitating nuclear activation of NF-kappa B. In addition, PAK1 facilitates Wnt/β-catenin signaling, make β-catenin accumulate in the cytoplasm and translocate to the nucleus.
Moreover, Akt can inhibit β-catenin transfer into nucleus.
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6. Summary and outlooks
Malignant tumors are one of the most serious diseases that threaten human health and social development today, and chemotherapy is one of the most important methods for the treatment of malignant tumors.
In recent years, many new chemotherapeutic drugs have entered the clinic, but tumor cells are prone to drug resistance and obvious adverse reactions to these drugs.
Therefore, the development of new drugs that can overcome resistance, improve anticancer activity, and reduce side effects is an urgent problem to be solved in chemotherapy.
Drug repositioning is a shortcut to accelerate the development of anticancer drugs.
As mentioned above, the broad-spectrum antiparasitic drug IVM, which is widely used in the field of parasitic control, has many advantages that suggest that it is worth developing as a potential new anticancer drug.
IVM selectively inhibits the proliferation of tumors at a dose that is not toxic to normal cells and can reverse the MDR of tumors.
Importantly, IVM is an established drug used for the treatment of parasitic diseases such as river blindness and elephantiasis.
It has been widely used in humans for many years, and its various pharmacological properties, including long- and short-term toxicological effects and drug metabolism characteristics are very clear.
In healthy volunteers, the dose was increased to 2 mg/Kg, and no serious adverse reactions were found, while tests in animals such as mice, rats, and rabbits found that the median lethal dose (LD50) of IVM was 10-50 mg/Kg [112] In addition, IVM has also been proven to show good permeability in tumor tissues [50].
Unfortunately, there have been no reports of clinical trials of IVM as an anticancer drug.
There are still some problems that need to be studied and resolved before IVM is used in the clinic.
(1) Although a large number of research results indicate that IVM affects multiple signaling pathways in tumor cells and inhibits proliferation, IVM may cause antitumor activity in tumor cells through specific targets.
However, to date, no exact target for IVM action has been found. (2) IVM regulates the tumor microenvironment, inhibits the activity of tumor stem cells and reduces tumor angiogenesis and tumor metastasis.
However, there is no systematic and clear conclusion regarding the related molecular mechanism.
Therefore, in future research, it is necessary to continue to explore the specific mechanism of IVM involved in regulating the tumor microenvironment, angiogenesis and EMT. (3) It has become increasingly clear that IVM can induce a mixed cell death mode involving apoptosis, autophagy and pyroptosis depending on the cell conditions and cancer type.
Identifying the predominant or most important contributor to cell death in each cancer type and environment will be crucial in determining the effectiveness of IVM-based treatments. (4) IVM can enhance the sensitivity of chemotherapeutic drugs and reduce the production of resistance.
Therefore, IVM should be used in combination with other drugs to achieve the best effect, while the specific medication plan used to combine IVM with other drugs remains to be explored.
Most of the anticancer research performed on the avermectin family has been focused on avermectin and IVM until now.
Avermectin family drugs such as selamectin [36,41,113], and doramectin [114] also have anticancer effects, as previously reported.
With the development of derivatives of the avermectin family that are more efficient and less toxic, relevant research on the anticancer mechanism of the derivatives still has great value.
Existing research is sufficient to demonstrate the great potential of IVM and its prospects as a novel promising anticancer drug after additional research.
We believe that IVM can be further developed and introduced clinically as part of new cancer treatments in the near future.
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Declaration of Competing Interest
The authors report no declarations of interest.
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Acknowledgments
This work was supported by the Science Research Innovation Team Project of Anhui Colleges and Universities (2016-40), the Bengbu City Natural Science Foundation (2019-12), the Key Projects of Science Research of Bengbu Medical College (BYKY2019009ZD) and National University Students’ Innovation and Entrepreneurship Training Program (201910367001).
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Translation - Portuguese Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
Publicado online em 21 de set. 2020. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105207
PMCID: PMC7505114
PMID: 32971268
Ivermectina, uma potencial droga anticancerígena derivada de um medicamento antiparasitário
Mingyang Tang,a,b,1 Xiaodong Hu,c,1 Yi Wang,a,d Xin Yao,a,d Wei Zhang,a,b Chenying Yu,a,b Fuying Cheng,a,b Jiangyan Li,a,d and Qiang Fanga,d,e,*
Informações do autor Notas do artigo Direitos autorais e informações sobre licença Termo de responsabilidade
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Resumo gráfico
A ivermectina produz potentes efeitos antitumorais tais como a inibição da proliferação, da metástase e da atividade angiogênica em uma variedade de células cancerígenas.
Isso pode estar relacionado à regulação de múltiplas vias de sinalização pela Ivermectina por meio da quinase PAK1.
Por outro lado, a Ivermectina favorece a morte programada de células cancerígenas como a apoptose, a autofagia e a piroptose.
A ivermectina induz à apoptose e a autofagia é reciprocamente regulada.
Curiosamente, a ivermectina também pode inibir células tronco tumorais, reverter a resistência a múltiplos fármacos e exercer o efeito ideal quando usada em combinação com outros medicamentos quimioterápicos.
Siglas: ASC, Proteína em formato de grão associada à apoptose que contém um domínio CARD; ALCAR, Acetil-L-carnitina; CSCs, células estaminais tumorais; DAMP, Padrão molecular associado a dano; EGFR, Receptor do fator de crescimento epidérmico; EBV, Vírus Epstein-Barr; EMT, Transição epitélio-mesenquimal; GABA, Ácido gama-aminobutírico; GSDMD, Gasdermina D; HBV, Vírus da Hepatite B; HCV; Vírus da Hepatite C; HER2, Receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano; HGMB1, Proteína da caixa 1 do grupo de alta mobilidade; HSP27, Proteína de choque térmico 27; LD50, Dose letal mediana; LDH, Lactato desidrogenase; IVM, Ivermectina; MDR, Resistência a múltiplas drogas; NAC, N-acetil L-cisteína; OCT-4, Proteína de ligação ao octâmero 4; PAK1, Quinases ativadas por P-21; PAMP, padrão molecular associado a patógenos; PARP, Poli (ADP-ribose) polimerase; P-gp, Glicoproteína P; PRR, Receptor de reconhecimento padrão; ROS, Espécies reativas de oxigênio; STAT3, transdutor de sinal e ativador da transcrição 3; SID, Domínino de interação SIN3; siRNA, Pequenos RNAs de interferência; SOX-2, SRY-box 2; TNBC, Câncer de mama triplo negativo; YAP1, Proteína 1 associada a Yes
Compostos químicos revisados neste artigo: ivermectina (PubChem CID：6321424), avermectina (PubChem CID：6434889), selamectina (PubChem CID：9578507), doramectina (PubChem CID：9832750), moxidectina (PubChem CID：9832912)
Palavras chave: ivermectina, câncer, reposicionamento de fármacos
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Resumo
A ivermectina é um fármaco antiparasitário macrolídeo com um anel de16 membros e que é amplamente utilizada para o tratamento de inúmeras doenças parasitárias tais como a cegueira dos rios, a elefentíase e a sarna.
Os cientistas Satoshi Omura e William C. Campbell venceram o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia de 2015 pela descoberta da excelente eficácia da ivermectina contra doenças parasitárias.
Recentemente tem sido relatado que a ivermectina inibe a proliferação de diversas células tumorais por meio da regulação de múltiplas vias de sinalização.
Este fato sugere que a ivermectina pode ser um fármaco anticancerígeno com enorme potencial.
Neste artigo revisamos os mecanismos por meio dos quais a ivermectina inibiu o desenvolvimento de diferentes tipos de câncer e promoveu a morte celular programada. Além disso, discutimos as perspectivas de aplicação clínica da ivermectina como um fármaco anticancerígeno para o tratamento de neoplasias.
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1. Introdução
A ivermectina (IVM) é um fármaco antiparasitário derivado da família das avermectinas e que contém um anel de16 membros. É composto por 80% de 22,23-dihidroavermectina B1a e por 20% de 22,23-dihidroavermectina-B1b [1].
A selamectina, a doramectina e a moxidectina abrangem os atuais membros da família das avermectinas além da IVM [[2], [3], [4], [5]] (Fig. 1).
A IVM é atualmente o fármaco mais bem sucedido da família das avermectinas, tendo sido aprovada pela FDA para uso em humanos em 1978 [6].
Este fármaco produz um efeito positivo sobre o tratamento de doenças parasitárias tais como a cegueira dos rios, a elefantíase e a sarna.
O cientista japonês Satoshi Omura e o cientista irlandês William C. Campbell, descobridores da IVM, venceram o Prêmio Nobel de 2015 em Fisiologia e Medicina [7,8].
A IVM ativa no parasita os canais de cloro controlados pelo glutamato, o que causa uma grande quantidade de influxo de íons cloreto e de hiperpolarização dos neurônios. Isso leva à liberação do ácido gama-aminobutírico (GABA), e, como consequência, à destruição dos nervos. Além disso, a transmissão nervosa das células musculares induz à paralisia dos músculos somáticos, o que acarreta na morte dos parasitas [9,10].
A IVM também tem mostrado efeitos benéficos contra outras doenças parasitárias, tais como a malária [11,12], a tripanossomíase [13], a esquistossomose [14], a triquinose [15] e a leishmaniose [16].
Fig. 1
As estruturas químicas da ivermectina e de outros compostos da família das avermectinas nesta review.
Além de produzir efeitos intensos sobre parasitas, a IVM também produz potenciais efeitos antivirais.
A IVM pode inibir a replicação do flavivírus ao bloquear a ação da helicase NS3 [17]; ela também bloqueia o transporte nuclear de proteínas virais por meio da ação sobre o transporte nuclear mediado por α/β-, além de exercer atividade antiviral contra o HIV-1 e o vírus da dengue [18].
Estudos recentes também apontaram que este fármaco produz um efeito inibitório promissor sobre o vírus SARS-CoV-2, que causou um surto global no ano de 2020 [19].
Além disso, a IVM mostra potencial de aplicação clínica sobre a asma [20] e sobre doenças neurológicas [21].
Os cientistas descobriram recentemente que a IVM produz um intenso efeito anticâncer.
Desde o primeiro relato de que a IVM seria capaz de reverter a resistência a múltiplas drogas antitumorais (MDR) em 1996 [22], alguns estudos relevantes têm enfatizado o uso potencial da IVM como um novo tratamento
para o câncer [[23], [24], [25], [26], [27]].
Apesar do grande número de estudos relacionados, ainda existem algumas questões chave que não foram resolvidas.
Em primeiro lugar, não está claro o mecanismo específico da citotoxicidade mediada por IVM em células tumorais; ele pode estar relacionado ao efeito que a IVM produz sobre diversas vias de sinalização, porém isso não está totalmente esclarecido.
Em segundo lugar, a IVM parece induzir um modo misto de morte celular em células tumorais, o que também é uma questão controversa.
Portanto, este artigo de revisão sumarizou as descobertas mais recentes sobre o efeito anticancerígeno causado pela IVM, além de ter discutido o mecanismo de inibição da proliferação do tumor e o modo pelo qual a IVM induz a morte celular programada, visando fornecer uma base teórica para a aplicação deste fármaco como um potencial medicamento anticancerígeno.
Ao passo que o custo de pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos anticancerígenos continua a aumentar, o reposicionamento de fármacos tem se tornado cada vez mais importante.
O reposicionamento de fármacos diz respeito ao desenvolvimento de novas indicações de medicamentos que foram aprovados para uso clínico [28].
O reposicionamento de fármacos permite que alguns medicamentos mais antigos, por apresentarem indicações originais, dados clínicos e informações de segurança, sejam desenvolvidos por meio de um ciclo mais rápido e menos custoso, de modo a garantir a sua utilização de maneira clinicamente mais eficaz [29].
Aqui foi sumarizado de modo sistemático o efeito anticancerígeno e o mecanismo da IVM, o que é de grande importância para o reposicionamento deste fármaco quanto ao tratamento do câncer.
Acesse:
2. O papel da IVM em diferentes tipos de câncer
2.1.
Câncer de mama
O câncer de mama é um tumor maligno produzido por mutação genética causada por agentes cancerígenos em células epiteliais da mama.
A incidência do câncer de mama aumenta a cada ano, de modo que tem se tornado um dos tumores malignos com a mais alta taxa de incidência em todo o mundo.
Em média, um novo caso é diagnosticado a cada 18 segundos no mundo inteiro [30,31].
Após o tratamento com a IVM, a proliferação de múltiplas linhagens celulares do câncer de mama tais como a MCF-7, a MDA-MB-231 e a MCF-10 foi consideravelmente reduzida.
O mecanismo implicou na inibição da via Akt/mTOR pela IVM, o que induziu a autofagia. Além disso, a quinase1 ativada por p-21 (PAK1) foi o alvo da IVM durante o tratamento do câncer de mama [32].
Paralelamente, o estudo de Diao mostrou que a IVM foi capaz de inibir em cadelas a proliferação das linhagens celulares CMT7364 e CIPp de tumores mamários por meio do bloqueio do ciclo celular sem o aumento da apoptose. Além disso, o mecanismo da IVM pode estar relacionado à inibição da via Wnt [33].
O câncer de mama triplo negativo (TNBC) refere-se ao câncer que é negativo para os receptores de estrógeno, progesterona e para o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), além de ser o subtipo mais agressivo de câncer de mama com o pior prognóstico.
Além disso, também não existe terapêutica clinicamente aplicável de fármaco neste momento [34,35].
Um estudo de triagem de medicamentos relativos ao TNBC mostrou que a IVM poderia mimetizar o domínio de interação-SIN3 (SID) de maneira a bloquear de forma seletiva a interação entre o SID e a alfa-hélice 2 pareada.
Além disso, a IVM regulou a expressão do gene da E-caderina relacionado à transição epitélio-mesenquimal (EMT), de modo a recuperar a sensibilidade das células do TNBC ao tamoxifeno, o que implica na possibilidade de que a IVM funciona como um regulador epigenético no tratamento do câncer [36].
Estudos recentes também verificaram que a IVM foi capaz de promover a morte das células cancerígenas por meio da regulação do microambiente tumoral no câncer de mama.
Sob o estímulo de um microambiente tumoral com um nível elevado de adenosina trifosfato (ATP) fora das células tumorais, a IVM foi capaz de aumentar a liberação mediada por P2 × 4/ P2 × 7/Panexina1 da proteína da caixa 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1) [37].
No entanto, a liberação de uma grande quantidade de HGMB1 no ambiente extracelular promoverá a morte imunogênica mediada por células imunes além de reações inflamatórias, o que terá um efeito inibitório sobre o
crescimento das células tumorais.
Portanto acreditamos que o efeito anticancerígeno da IVM não está limitado à citoxicidade, mas também implica na regulação do microambiente tumoral.
A IVM regula o microambiente tumoral e faz a mediação da morte celular imunogênica, o que pode ser um novo direcionamento para futuras pesquisas que explorem os mecanismos anticancerígenos.
2.2.
Câncer do sistema digestivo
O câncer gástrico é um dos tumores malignos mais comuns em todo o mundo.
No ano passado, mais de um milhão de pacientes com câncer gástrico foram diagnosticados no mundo inteiro [38].
O estudo de Nambara mostrou que a IVM foi capaz de inibir de maneira considerável a proliferação das células do câncer gástrico in vivo e in vitro e que o efeito inibitório da IVM dependia da expressão da proteína 1 associada a Yes (YAP1) [39].
As linhagens celulares do câncer gástrico MKN1 e SH-10-TC têm expressão mais elevada de YAP1 em relação às células MKN7 e MKN28. Logo, as células MKN1 e SH-10-TC são sensiveis à IVM, ao mesmo tempo que as células MKN7 e MKN28 não têm sensibilidade a este fármaco. A proteína YAP1 cumpre um papel oncogênico na tumorigênese, o que indica a possibilidade da utilização de IVM como um inibidor de YAP1 para o tratamento do câncer [40].
Em um estudo que examinou os inibidores da via de sinalização Wnt, a IVM inibiu a proliferação de vários tipos de câncer, inclusive as linhagens celulares do câncer colorretal CC14, CC36, DLD1 e Ls174 T, além de ter promovido apoptose por meio do bloqueio à via de sinalização Wnt [41].
Após a intervenção com IVM, a expressão da caspase 3 aumentou nas células DLD1 e Ls174T. Isso indica que a IVM tem um efeito indutor de apoptose, além de inibir a expressão dos genes à jusante AXIN2, LGR5, e ASCL2 na via Wnt/beta-catenina.
No entanto, o alvo molecular exato da IVM que afeta a via Wnt/beta-catenina permanece inexplorado.
O carcinoma hepatocelular é a quarta causa de morte por câncer em todo o mundo.
Cerca de 80% dos casos de câncer no fígado são causados pelo vírus da hepatite B (HBV) e por meio da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) [42].
A IVM foi capaz de inibir o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular por meio do bloqueio da atividade da proteína YAP1 em um câncer de fígado que surgiu de forma espontânea em camundongos -/- que tiveram o gene Mob1b nocauteado [43]. O colangiocarcinoma é um tumor maligno que se origina no duto biliar dentro e fora do fígado.
O experimento de Intuyod verificou que a IVM inibiu a proliferação das células KKU214 do colangiocarcinoma de maneira dose e tempo dependentes [44].
A IVM interrompeu o ciclo celular na fase S e promoveu a apoptose.
Curiosamente, células KKU214 resistentes a gencitabina mostraram alta sensibilidade à IVM. Isto sugere que a IVM mostra potencial para o tratamento de tumores que são resistentes a fármacos quimioterápicos convencionais.
Cambria
2.3.
Câncer no sistema urinário
O carcinoma celular renal é um tumor maligno fatal presente no sistema urinário e que é derivado das células epiteliais tubulares renais.
Sua taxa de mortalidade tem aumentado em uma média de 2% ao ano em todo o mundo e o efeito do tratamento clínico não é satisfatório [[45], [46], [47]].
Os experimentos confirmaram que a IVM foi capaz de inibir de maneira considerável a proliferação de cinco linhagens celulares do carcinoma renal sem afetar a proliferação normal das células do rim, de maneira que o mecanismo utilizado por este fármaco pode ter relação com a indução da disfunção mitocondrial [48].
A IVM foi capaz de reduzir de maneira considerável o potencial de membrana da mitocôndria e inibir a respiração mitocondrial e a produção de ATP.
A presença do combustível mitocondrial acetil L-carnitina (ALCAR) e do antioxidante N-acetil L-cisteína (NAC) foram capazes de reverter a inibição induzida por IVM.
Em experimentos com animais, os resultados imunohistoquímicos para tecidos do tumor tratado com IVM mostraram que a expressão do marcador de estresse mitocondrial HEL foi aumentada de forma significativa, de modo que os resultados foram consistentes com aqueles dos experimentos celulares.
O câncer de próstata é um tumor maligno derivado das células epiteliais da próstata, e sua taxa de mortalidade fica atrás apenas da taxa do câncer de pulmão entre os homens nos países do ocidente [49].
No experimento de Nappi, foi verificado que a IVM foi capaz de aumentar a atividade do fármaco antiandrógeno enzalutamida na linhagem celular LNCaP do câncer de próstata, além de reverter a resistência da linhagem celular do câncer de próstata PC3 ao docetaxel [50].
Curiosamente, a IVM também recuperou a sensibilidade do câncer de mama triplo-negativo ao fármaco bloqueador de estrogênio tamoxifen [36]. Isso também implica no potencial que a IVM tem em ser usada na terapia endócrina.
Além do mais, foi também verificado que a IVM possui um bom efeito inibitório sobre a linhagem celular DU145 do câncer de próstata [51].
2.4.
Câncer hematológico
A leucemia é um tipo de doença clonal maligna causada por células tronco hematopoiéticas anormais [52].
Em uma experiência concebida para avaliar potenciais fármacos no tratamento da leucemia, a IVM, de forma preferencial, eliminou células leucêmicas em baixas concentrações sem afetar as células hematopoiéticas normais [51].
O mecanismo foi relacionado ao aumento no influxo de íons cloreto na célula por meio da IVM, o que resultou na hiperpolarização da membrana plasmática e na indução da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS).
Também foi demonstrado que a IVM tem um efeito sinérgico com a citabarina e a daunorrubicina no tratamento da leucemia.
O experimento de Wang verificou que a IVM foi capaz de induzir de maneira seletiva a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo, o que fez as células da leucemia mielóide crônica K562 sofrerem um aumento na apoptose dependente de caspase em comparação com células normais da medula óssea [53].
Também foi confirmado que a IVM inibiu o crescimento tumoral de uma maneira dose-dependente e que a eficácia foi melhorada pelo dasatanibe.
2.5.
Câncer no sistema reprodutor
O câncer cervical é uma das doenças malignas ginecológicas mais comuns. Isso resulta em aproximadamente 530.000 novos casos e 270.000 mortes a cada ano no mundo todo.
A maioria dos cânceres cervicais são causados por meio da infecção pelo papilomavírus humano (HPV) [54,55].
Também foi demonstrado que a IVM inibe de maneira significativa a proliferação e a migração das células Hela, além de promover a apoptose [56].
Após a intervenção com IVM, o ciclo celular das células Hela foi bloqueado na fase G1/S, de modo que tais células mostraram típicas mudanças morfológicas relacionadas à apoptose.
O câncer no ovário é uma doença maligna que não apresenta sintomas clínicos iniciais e tem uma pobre resposta terapêutica.
A taxa de sobrevivência de 5 anos após o diagnóstico é de aproximadamente 47% [27,57].
Em um estudo realizado por Hashimoto, foi verificado que a IVM inibiu a proliferação de várias linhagens celulares do câncer de ovário e tal mecanismo foi relacionado à inibição da quinase PAK1 [58].
O oncogene KPNB1 foi detectado em uma pesquisa que avaliou potenciais alvos para o tratamento do câncer de ovário por meio do uso de uma biblioteca de shRNA e de uma biblioteca de CRISPR/Cas9.
A IVM foi capaz de bloquear e induzir a apoptose celular por meio de um mecanismo dependente de KPNB1 no câncer de ovário. [59].
Curiosamente, a IVM e o paclitaxel produzem um efeito sinérgico sobre o câncer de ovário, uma vez que o tratamento combinado em experimentos in vivo praticamente inibiram o crescimento tumoral como um todo.
Além do mais, de acordo com um relato de Zhang, a IVM é capaz de aumentar a eficácia da cisplatina de modo a melhorar o tratamento do câncer de ovário do tipo epitelial, e tal mecanismo está relacionado com a inibição da via Akt/mTOR [60].
2.6.
Glioma cerebral
O glioma é o tumor cerebral mais comum, e cerca de 100.000 pessoas em no mundo todo são diagnosticadas com glioma todo ano.
O glioblastoma é o mais letal dos gliomas, com uma média de sobrevivência de somente 14 a 17 meses [61,62].
Experimentos demonstraram que a IVM inibiu a proliferação do glioblastoma humano U87 e das células T98G de uma maneira dose-dependente, além de ter induzido a apoptose de uma maneira dependente de caspase [63].
Isso foi relacionado à indução da disfunção mitocondrial e ao estresse oxidativo.
Além disso, a IVM foi capaz de induzir a apoptose das células endoteliais microvasculares cerebrais, além de inibir a angiogênese de maneira significativa.
Tais resultados demonstraram que a IVM teve o potencial de resistir à angiogênese e à metástase tumorais.
Em outro estudo, a IVM inibiu a proliferação das células do glioma U251 e C6 por meio da inibição da via Akt/mTOR [64].
Em gliomas, o micro RNA miR-21 é capaz de regular a via de sinalização Ras/MAPK, além de aumentar seus efeitos sobre proliferação e invasão [65].
A helicase DDX23 afeta a expressão do micro RNA mIR-12 [66].
A IVM foi capaz de inibir a via de sinalização DDX23/miR-12 por meio da interferência na atividade da helicase DDX23, e isso inibe, deste modo, comportamentos biológicos malignos.
Isso indicou a possibilidade de que a IVM seja um potente inibidor da helicase RNA, além de ser um novo agente para o tratamento do tumor.
No entanto, deve ser enfatizado que a perspectiva do uso da IVM no tratamento de gliomas não é vista com otimismo [67], uma vez que este fármaco não tem a capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica com eficiência.
2.7.
Câncer do sistema respiratório
O carcinoma de nasofaringe é um tumor derivado de células epiteliais da mucosa nasofaríngea.
A incidência é claramente regional e familiar. Além disso, existe uma estreita relação com a infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) [68].
Em um estudo que avaliou fármacos para o tratamento do câncer de nasofaringe, a IVM inibiu de maneira significativa o desenvolvimento deste carcinoma em ratos sem pelo em dosagens que não eram tóxicas a timócitos normais [69].
Além disso, a IVM também produz um efeito tóxico sobre uma variedade de células do câncer de nasofaringe in vitro, e tal mecanismo está relacionado com a redução da atividade da quinase PAK1 durante a inibição da via MAPK.
O câncer de pulmão tem as maiores taxas de morbidade e mortalidade dentre os diferentes tipos de câncer [70].
Nishio verificou a capacidade da IVM em inibir a proliferação das células H1299 do câncer de pulmão de maneira significativa por meio da inibição da atividade da proteína YAP1 [43].
O experimento de Nappi também demonstrou que a IVM combinada com a erlotinibe alcançou um efeito sinérgico mortal por meio da regulação atividade do receptor EGFR nas células do câncer de pulmão HCC827 e HCC827 [50].
Além disso, a IVM foi capaz de reduzir a metástase das células do carcinoma pulmonar por meio da inibição da transição epitélio mesenquimal EMT.
2.8.
Melanoma
O melanoma é o tumor de pele mais comum e apresenta alta taxa de mortalidade.
Fármacos com ação direcionada a mutações no gene BRAF tais como o vemurafenib, o dabrafenibe e os anticorpos monoclonais PD-1, bem como o pembrolizumabe e o nivolumabe, têm melhorado sobremaneira o prognóstico do melanoma [71,72].
Gallardo tratou células do melanoma com IVM e verificou sua capacidade em inibir a atividade do melanoma de maneira significativa [73].
Curiosamente, a IVM também foi capaz de demonstrar atividade contra células BRAF de melanoma do tipo selvagem, de modo que sua combinação com dapafinibe teve a capacidade de aumentar a atividade antitumoral de maneira significativa.
Ainda, foi confirmado que a quinase PAK1 é o alvo principal da IVM, cuja atividade antimelanoma é intermediada por tal enzima. A IVM também é capaz de reduzir a metástase no pulmão de forma significativa em experimentos com animais.
Deng verificou a capacidade da IVM em ativar a translocação nuclear da proteína TFE3, além de induzir a morte celular dependente de autofagia por meio da desfosforilação de TFE3 (Ser321) em células de melanoma SK-MEL-28 [74].
No entanto, o medicamento NAC reverteu o efeito da IVM, o que indicou o aumento pela IVM da autofagia dependente de TFE3 por meio da via de sinalização ROS.
Acesse:
3. Morte celular programada induzida por IVM em células tumorais e mecanismos relacionados
3.1.
Apoptose
A IVM induz diversos padrões de mortes celulares programadas em diferentes células tumorais (Table 1).
Conforme mostrado na Table 1, a principal forma de morte celular programada induzida por IVM é a apoptose.
Apoptose é um tipo de morte celular programada que é regulada por genes visando a manutenção da estabilidade da célula.
Tal processo pode ser desencadeado pela ativação de duas vias: a via intrínseca de estresse do retículo endoplasmático/via mitocondrial e a via extrínseca, ou via receptor de morte [75,76].
A diminuição no potencial da membrana mitocondrial e a liberação do citocromo c da mitocôndria em direção ao citoplasma foram detectados após a intervenção da IVM nas células Hela [56]. Portanto, inferimos que a IVM induz a apoptose sobretudo por meio da via mitocondrial.
Além disso, foram observadas mudanças morfológicas causadas por apoptose, inclusive a condensação da cromatina, a fragmentação nuclear, a fragmentação do DNA e a formação de corpos apoptóticos.
Por fim, a IVM modificou o balanço entre proteínas relacionadas à apoptose por meio do aumento da regulação da proteína Bax e da diminuição da regulação da proteína anti-apoptótica Bcl-2. Isso regula, deste modo, a atividade da caspase-9/3 na indução da apoptose [48,53,63] (Fig. 2).
Tabela 1
Resumo do processo em que a IVM promove a morte celular programada.
morte celular programada
Linhagem de célula tumoral
Referências
Apoptose
Câncer colorretal Hela (CC14, CC36, DLD1,Ls174 T) Câncer no ovário (SKOV3, OVCAR3, CAOV3) Carcinoma celular renal (SW-839, Caki-2, 786-O, A498, ACHN) Leucemia (K562, primary CD34+ CML cell) Glioblastoma (U87, T98 G)
[56][41][59][48][53][63]
Autofagia
Glioma (U251, C6) Câncer de mama (MCF-7, MDA-MB-231) Melanoma (SK-MEL-28)
[64][32][74]
Pirólise
Câncer de mama (MDA-MB-231,4T1)
[37]
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Fig. 2
Mecanismos da apoptose mediada por mitocôndria e induzida por IVM.
A exposição de células cancerígenas à IVM pode induzir a geração de ROS, além de promover a redução do potencial de membrana da mitocôndria.
Aliás, a IVM pode aumentar a regulação da proteína Bax, diminuir a regulação da proteína Bcl-2, promover a liberação do citocromo c no citosol, além de ativar a sinalização em cascata de caspases -9/3.
Por fim, as enzimas ativas PARP e caspase-3 desencadeiam a apoptose.
3.2.
Autofagia
Autofagia é uma forma de morte celular programada dependente de lisossomo.
Tal processo utiliza lisossomos visando eliminar organelas supérfluas ou danificadas no citoplasma para a manutenção da homeostase.
O lisossomo é caracterizado por estruturas vacuolares com camadas duplas ou múltiplas que contêm componentes citoplasmáticos conhecidos como autofagossomos [77].
Nos últimos anos, diversos estudos têm demonstrado que a autofagia é uma faca de dois gumes quanto ao desenvolvimento de tumores.
Por um lado, a autofagia tem a capacidade de auxiliar na adaptação dos tumores à deficiência de nutrientes no microambiente tumoral, bem como até certo ponto proteger as células tumorais de danos provocados pela quimioterapia ou radioterapia.
Por outro lado, alguns ativadores da autofagia são capazes de induzi-la por meio do aumento da sensibilidade de tumores à radioterapia e à quimioterapia, de modo que o excesso de ativação da autofagia também pode levar à morte da célula tumoral [[78], [79], [80], [81]].
Em geral, o ambiente específico das células tumorais irá determinar se a autofagia aumenta ou inibe o desenvolvimento do tumor. Além disso, o melhoramento da atividade autofágica também se tornou uma nova abordagem na terapia do câncer.
A morte celular programada mediada por autofagia após intervenção por IVM, bem como o aumento da eficácia anticancerígena de IVM por meio da regulação autofágica são questões interessantes a serem investigadas.
A intervenção por meio de IVM sobre as linhagens celulares do câncer de mama MCF-7 e MDA-MB-231 aumentou de forma significativa o fluxo autofágico intracelular, bem como a expressão das principais proteínas relacionadas à autofagia tais como LC3, Bclin1 e Atg5. Além disso, a formação de autofagossomos pode ser observada [32].
No entanto, a atividade anticancerígena de IVM reduziu de maneira significativa após o uso dos inibidores autofágicos cloroquina e wortmanina ou após a diminuição da expressão dos genes Bclin1 e Atg5 por meio do siRNA visando a diminuição da autofagia.
Isso prova que a IVM exerce sobretudo um efeito antitumoral por meio da via autofágica.
Ainda, pesquisadores também utilizaram o ativador da via Akt CA-Akt visando revelar que a IVM induz especialmente a autofagia por meio da inibição da fosforilação de Akt e mTOR (Fig. 3).
O fenômeno da autofagia induzida por IVM também foi relatado para o glioma e o melanoma [ 64,74].
Todos os achados acima indicam o potencial da IVM para ser um ativador autofágico, e modo a induzir a morte dependente de autofagia em células tumorais.
Fig. 3
Mecanismos de autofagia mediada por PAK1/Akt/mTOR e induzida por IVM.
A IVM promove a degradação da PAK1 por meio da via ubiquitina/proteassoma, o que inibe, deste modo, a via de sinalização Akt/mTOR.
Posteriormente, a inativação da sinalização Akt/mTOR não é capaz de inibir a formação do complexo Beclina 1. Isso induz, desta maneira, a formação do autofagossomo.
De modo geral, a IVM tem a capacidade de induzir a autofagia por meio da via PAK1/Akt/mTOR, visando reprimir o crescimento de células cancerígenas de modo independente de apoptose. (Ub: Ubiquitinação; F: Fosforilação)
3.3.
Cross talk entre apoptose induzida por IVM e autofagia
A relação entre apoptose e autofagia é muito complexa. Além disso, o cross talk entre ambas cumpre um papel crucial no desenvolvimento do câncer [82].
Naturalmente, os resultados existentes sugerem que a apoptose induzida por IVM e a autofagia também exibem cross talk.
Como exemplo, foi demonstrado nas células de melanoma SK-MEL-28 que a IVM é capaz de promover apoptose, bem como a autofagia [74].
Após a utilização do inibidor de autofagia bafilomicina A1 ou do siRNA de modo a diminuir a regulação da proteína Beclin1, a apoptose induzida por IVM foi aumentada de maneira considerável. Isto sugere que o aumento da autofagia reduzirá a apoptose induzida por IVM, e que a autofagia induzida por IVM é capaz de proteger células tumorais da apoptose.
No entanto, em experimentos com células do câncer de mama também foi verificado que a IVM é capaz de induzir autofagia, de maneira que o aumento desta poderia reforçar a atividade anticancerígena da IVM [37].
A pesquisa mais recente mostra que em circunstâncias normais a autofagia irá prevenir a indução de apoptose, bem como a ativação da enzima caspase relacionada à apoptose inibirá a autofagia.
No entanto, em circunstâncias especiais, a autofagia também pode auxiliar na indução da apoptose ou da necrose [83].
Em suma, a relação entre a apoptose induzida por IVM e a autofagia envolve um mecanismo regulatório complexo. Além disso, o mecanismo molecular específico necessita de estudos adicionais.
Nós acreditamos que a pesquisa mais aprofundada de tal mecanismo pode orientar melhor o uso da IVM no tratamento do câncer.
3.4.
Piroptose
A piroptose é um tipo de morte celular causada por inflamação e induzida pelos inflamassomas.
O inflamassoma é um complexo multicelular que contém o receptor de reconhecimento padrão (PRR), a proteína em formato de grão associada à apoptose que contém um domínio CARD (ASC) e a pró-caspase 1.
A PRR tem a capacidade de identificar padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) que são estruturalmente estáveis e conservados evolutivamente sobre a superfície de microrganismos patogênicos, além de reconhecer padrões moleculares associados a dano (DAMPs) que são produzidos por células danificadas [84,85].
Os inflamassomas iniciam a conversão da pró-caspase 1 por meio de um processo de autoclivagem que a transforma na forma ativa da caspase 1.
A forma ativa da caspase 1 é capaz de causar a maturação e a secreção da pro-IL-1beta e da pro-IL-18.
A gasdermina D (GSDMD) é um substrato para a forma ativa da caspase 1. Além disso, é considerada uma proteína fundamental na execução da piroptose [86,87].
Em um experimento realizado por Draganov, foi verificado que a liberação da lactato desidrogenase (LDH) e da forma ativa da caspase 1 foram aumentadas de maneira significativa nas células do câncer de mama após a intervenção por IVM [37].
Além disso, foram observados fenômenos característicos da piroptose tais como inchaço e ruptura celular.
Os autores especularam que a IVM pode mediar a ocorrência de piroptose por meio da via P2 × 4/P2 × 7/NLRP3 (Fig. 4), porém não há evidência específica que prove esta especulação.
Curiosamente, em experimentos de isquemia e reperfusão, a IVM agravou a isquemia renal por meio da via P2 × 7/NLRP3 e aumentou a liberação de citocinas pró-inflamatórias em células humanas tubulares proximais [88].
Embora atualmente existam poucas evidências capazes de demonstrar que a IVM induz a piroptose, é importante investigar em estudos futuros o papel da IVM na indução de piroptose nos demais cânceres, além de compreender que a IVM pode induzir diversos tipos de morte celular programada em diferentes tipos de câncer.
Fig. 4
Mecanismos de piroptose mediada por P2 × 4/P2 × 7/NLRP3 e induzida por IVM.
A IVM pode promover a liberação de ROS nos receptores P2 × 4/P2 × 7 de células cancerígenas.
As ROS são capazes de ativar nas células o complexo NLPR3 inflamassoma, que é composto por ASC, NLRP3 e pró-caspase 1.
Como consequência, o complexo NLRP3 inflamassoma inicia a pró-caspase 1 visando induzir a autoclivagem desta enzima de modo a transforma-la em uma caspase 1 madura.
Por um lado, a forma ativa da caspase 1 induz a secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-1beta e IL-18.
Por outro lado, a forma ativa da caspase 1 por GSDMD desencadeia a priroptose de maneira independente da apoptose.
Acesse:
4. Efeito anticancerígeno da IVM por meio de outras vias
4.1.
Células-tronco cancerosas
As células estaminais tumorais (CSCs) são uma população de células similares às células-tronco, porém com capacidade de autorrenovação e potencial de diferenciação em células tumorais [89,90].
Embora as CSCs sejam similares às células-tronco em termos de função, suas habilidades de proliferação e diferenciação multidirecional são ilimitadas devido à ausência de um mecanismo de regulação de feedback negativo que regule a autorrenovação das células-tronco. Isso permite que as CSCs mantenham determinadas atividades durante a quimioterapia e a radioterapia [[90], [91], [92]].
Quando o ambiente externo é adequado, as CSCs irão proliferar-se rapidamente de maneira a reativar a formação e o crescimento dos tumores.
Portanto, as CSCs têm sido amplamente reconhecidas como a principal causa de recidiva após o tratamento [93,94].
Guadalupe avaliou o efeito de IVM sobre as CSCs nas linhagens celulares MDA-MB-231 do câncer de mama [95].
Os resultados experimentais demonstraram que a IVM direcionou e inibiu de forma preferencial as populações de células ricas em CSCs em relação a outras populações em células MDA-MB-231.
Além do mais, a expressão da proteína homeobox NANOG, da proteína de ligação ao octâmero 4 (OCT-4) e do fator de transcrição SRY-box 2 (SOX-2), que estão intimamente relacionados à autorrenovação e à habilidade de diferenciação das células-tronco tal como das CSCs, também foi inibida de forma significativa pela IVM. Isso sugere que a IVM pode ser utilizada como um potencial inibidor das CSCs para o tratamento do câncer.
Outros estudos mostraram que a IVM pode inibir as CSCs por meio da regulação do eixo PAK1-STAT3 [96].
4.2.
Reversão da resistência do tumor a múltiplas drogas
A MDR de células tumorais é a principal causa de recidivas e mortes pós-quimioterapia [97].
O efluxo de fármacos mediado pela família de transportadores ABC e a superexpressão da glicoproteína P (gp-P) são amplamente considerados como as principais causas de MDR do tumor [[98], [99], [100]].
Diversos estudos confirmaram que a IVM pode reverter a resistência a fármacos por meio da inibição da gp-P e das proteínas associadas a MDR [[101], [102], [103]].
A IVM pode ser utilizada como um inibidor de gp-P, e isso exerce influência sobre a ação da MDR. Isso foi observado nos experimentos de Didier que testaram o efeito deste fármaco sobre a leucemia [22].
No experimento de Jiang, a IVM reverteu a resistência da linhagem celular HCT-8 do câncer colorretal à vincristina, da linhagem celular MCF-7 do câncer de mama à doxorrubicina e à linhagem celular K562 da leucemia mielóide crônica [104].
A IVM inibiu a ativação do receptor EGFR e da via de sinalização à jusante ERK/Akt/NF-kappa B, de modo que a regulação da expressão de Pg-p foi diminuída.
Foi mencionado anteriormente o papel da IVM no câncer de próstata resistente a docetaxel [50] e ao colangiocarcinoma resistente a gemcitabina [44].
Estes resultados indicam a importância da aplicação de IVM no tratamento de pacientes que realizam quimioterapia com MDR.
4.3.
Terapia-alvo reforçada e tratamento combinado
O tratamento específico dos principais genes que sofrem mutações causadoras de câncer, tais como o EGFR no câncer de pulmão e o HER2 no câncer de mama, pode alcançar importantes efeitos clínicos [105,106].
HSP27 é uma proteína chaperona molecular que é altamente expressa em diversos tipos de câncer e está associada à resistência a medicamentos e a um prognóstico desfavorável.
Tal proteína é considerada um novo alvo para o tratamento do câncer [107].
Estudos recentes constataram que a IVM pode ser usada como um inibidor da fosforilação de HSP27 e com isso aumentar a atividade dos fármacos anti-EGFR nos tumores presentes nas proteínas EGFR/HER2.
Um experimento verificou que a IVM é capaz de aumentar de modo significativo os efeitos inibitórios do erlotibine e do cetuximabe no câncer de pulmão e no câncer colorretal [50].
Foi mencionado anteriormente que a IVM em combinação com medicamentos quimioterápicos convencionais tais como a cisplatina [60], o paclitaxel [59], a daunorrubicina e a citarabina [51], tal qual a combinação com medicamentos direcionados como o dasatinibe [53] e o dapafenibe [73], mostraram grande potencial para o tratamento do câncer.
A combinação de medicamentos pode aumentar a eficácia, reduzir a toxicidade ou postergar a resistência ao fármaco.
Portanto, a terapia combinada é o método mais comum de quimioterapia.
A IVM possui uma variedade de diferentes mecanismos em diversos tipos de câncer, de modo que o seu potencial para efeitos sinérgicos e a eficácia aumentada durante a terapia combinada foi para nós de particular interesse.
Produzir resistência à IVM não é tarefa simples, uma vez que além do fato deste fármaco possuir múltiplos alvos, também não se sobrepõe a outras terapias em termos de mecanismo de ação.
Portanto, o estudo continuado e a testagem segura e efetiva da terapia farmacológica combinada é essencial para maximizar os efeitos anticancerígenos de IVM.
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5. Alvos moleculares e vias de sinalização envolvidos no potencial anticancerígemo da IVM
Como mencionado acima, o mecanismo antitumoral da IVM envolve uma ampla gama de vias sinalizadoras tais como as da Wnt/beta-catenina, Akt/mTOR, MAPK, além de outros possíveis alvos como PAK1 e HSP27, bem como outros mecanismos de ação (Table 2).
Foi verificado que na maioria dos tipos de cãncer a IVM inibe o desenvolvimento de células tumorais de uma maneira dependente de PAK1.
Como consequência, nos concentramos em discutir o papel da quinase PAK1 e o cross-talk entre esta enzima e diversas vias visando fornecer novas perspectivas sobre o mecanismo de função da IVM.
Tabela 2
Sumário do mecanismo antitumoral da IVM
Mecanismo
Tipo de câncer
Referências
Inibe a via Wnt
Câncer de mama, câncer colorretal
[33,41]
Inibe a via Akt/mTOR
Câncer de mama, câncer de ovário e Glioma
[32,60,64]
Inibe a via MAPK
Carcinoma nasofaríngeo, melanoma
[69,73]
Inibe a proteína YAP1
Câncer gástrico, câncer no fígado
[39,43]
Inibe a proteína PAK1
Câncer de mama, câncer no ovário, carcinoma nasofaríngeo, melanoma
[32,58,69,73,96]
Inibe a proteína HSP27
Câncer de próstata, câncer de pulmão e câncer colorretal
[50]
Induz a disfunção mitocondrial
Carcinoma de células renais, glioma, leucemia
[48,53,63]
Inibe células-tronco cancerígenas
Câncer de mama
[95,96]
Inibe a glicoproteína-p e a MDR
Câncer colorretal, cãncer de mama, leucemia
[22,104]
Ativa o receptor P2x7
Câncer de mama
[37]
Inibe o domínio SIN3
Câncer de mama
[36]
Inibe a helicase DDX23
Glioma
[66]
Ativa canais de cloreto
Leucemia
[51]
Aumenta a atividade TFE3
Melanoma
[74]
Inibe a proteína KPNB1
Câncer no ovário
[59]
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Como um membro da família PAK de quinases serina-treonina, a enzima PAK1 possui uma diversidade de funções biológicas tais como a regulação da proliferação celular, da apoptose, do movimento celular e da dinâmica e transformação do citoesqueleto [108].
Estudos prévios indicam que a PAK1 está localizada na intersecção de múltiplas vias de sinalização relacionadas à tumorigênese, além de ser um regulador crucial das redes de sinalização do câncer (Fig. 5).
A ativação excessiva de PAK1 implica na formação, desenvolvimento, e invasão de vários tipos de câncer [109,110].
O direcionamento de PAK1 é um método novo e promissor para o tratamento do câncer, de modo que o desenvolvimento dos inibidores de PAK1 tem atraído muita atenção [111].
A IVM é um inibidor de PAK1 em uma variedade de tumores. Além disso, apresenta mais segurança em relação a outros inibidores de PAK1, tais como IPA-3.
No melanoma e no carcinoma nasofaríngeo, a IVM inibiu a atividade de proliferação celular por meio da inibição de PAK1, visando diminuir a regulação da expressão das quinases MEK 1/2 e ERK1/2 [69,73].
Após a intervenção por IVM no câncer de mama, a expressão de PAK1 também foi inibida de modo significativo. Além disso, o uso do siRNA para diminuir a regulação de PAK1 em células tumorais reduziu consideravelmente a atividade antitumoral de IVM. Curiosamente, a IVM inibiu a expressão da proteína PAK1, porém não afetou a expressão do mRNA de PAK1 [32]. O inibidor de proteassoma MG132 reverteu o efeito supressor de IVM, o que indica que este fármaco degrada sobretudo PAK1 por meio da ubiquitinação do proteassoma.
Já foi mencionado que em diversos tumores a IVM cumpre um papel antitumoral por meio da regulação das vias de sinalização intimamente relacionadas ao desenvolvimento do câncer.
A enzima PAK1 está na junção destas vias.
De modo geral, especulamos que a IVM regula as vias Akt/mTOR, MAPK, além de outras que são essenciais para a proliferação da célula tumoral por regularem a expressão de PAK1. Isso cumpre importante papel antitumoral na maioria dos tipos de câncer.
Fig. 5
PAK1 exerce uma regulação cruzada nas múltiplas vias de sinalização.
A ativação das proteínas RAS inicia imediatamente as vias PAK1, MAPK e PI3K/Akt.
A enzima PAK1 destina o crosstalk entre as vias PIK3 e MAPK.
A enzima PAK1 pode induzir a ativação das vias MEK1/2 e ERK1/2 por meio da quinase RAF, além de aumentar a sinalização da via PI3K/Akt por meio da enzima PDK1.
A enzima PAK1 também pode ativar vias pró-inflamatórias ao facilitar a ativação nuclear do complexo proteico NF-kappa B. Além disso, PAK1 facilita a sinalização da via Wnt/beta-catenina, leva ao acúmulo de beta-catenina no citoplasma e à sua translocação para o núcleo.
Além do mais, a quinase Akt pode inibir a transferência de beta-catenina em direção ao núcleo.
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6. Sumário e perspectivas
Tumores malignos estão entre as doenças mais graves que ameaçam a saúde humana e o desenvolvimento social na atualidade, da mesma forma que a quimioterapia é uma das formas mais importantes de tratamento contra esses tumores.
Nos últimos anos, muitos novos fármacos quimioterápicos foram introduzidos nos consultórios. No entanto, as células tumorais são propensas a resistir a estes medicamentos e a causar evidentes reações adversas contra eles.
Portanto, o desenvolvimento de novos medicamentos que sejam capazes de superar a resistência, melhorar a atividade antitumoral e reduzir os efeitos colaterais é um problema urgente a ser resolvido no tratamento quimioterápico.
O reposicionamento de fármacos é um caminho mais curto que visa acelerar o desenvolvimento de medicamentos contra o câncer.
Como mencionado acima, a IVM, um fármaco antiparasitário de amplo espectro que é amplamente utilizado na área de controle de parasitas, apresenta muitas vantagens capazes de sugerir que é de suma importância o seu desenvolvimento como um novo potencial medicamento anticancerígeno.
A IVM inibe de forma seletiva a proliferação de tumores em uma dosagem que não seja tóxica para as células normais e que possa reverter a MDR dos tumores.
Vale ressaltar que a IVM é um fármaco estabelecido para o tratamento de doenças parasitárias tais como a cegueira dos rios e a elefantíase.
Foi amplamente utilizada por muitos anos, de modo que suas diversas propriedades farmacológicas, incluindo os efeitos toxicológicos de curto e longo prazo e as características de seu metabolismo, são muito claras.
Em voluntários sadios, a dosagem foi aumentada para 2 mg/kg, de modo que nenhuma reação adversa grave foi encontrada, ao passo que testes com animais como camundongos, ratos e coelhos verificaram que a dose média letal (DL50) de IVM foi de 10 a 50 mg/kg [112]. Ademais, também foi demonstrado que a IVM apresenta boa permeabilidade em tecidos tumorais [50].
Infelizmente não há relatos de ensaios clínicos de IVM como um fármaco anticancerígeno.
Ainda existem alguns problemas que devem ser estudados e resolvidos antes do uso clínico da IVM.
(1) Embora um grande número de pesquisadores indicam que a IVM afeta múltiplas vias sinalizadoras em células tumorais além de inibir a proliferação, este fármaco pode causar atividade antitumoral em células cancerosas por meio de alvos específicos.
Contudo, até então nenhum alvo exato foi encontrado para que a IVM exerça sua ação. (2) A IVM regula o microambiente tumoral, inibe a atividade de células tronco tumorais e reduz a angiogênese e a metástase do tumor.
No entanto, não há conclusão clara e sistemática sobre o mecanismo molecular relacionado.
Portanto, em futuras pesquisas, é necessário continuar a exploração do mecanismo específico da IVM que esteja envolvido na regulação do microambiente tumoral, da angiogênese e da EMT. (3) Está cada vez mais claro que a IVM é capaz de induzir um modo misto de morte celular que envolve apoptose, autofagia e piroptose dependendo das condições da célula e do tipo de câncer.
A identificação do colaborador predominante ou mais importante da morte celular em cada tipo e ambiente de câncer será crucial para determinar a efetividade de tratamentos com base em IVM. (4) A IVM pode aumentar a sensibilidade a medicamentos quimioterápicos e reduzir a produção de resistência.
Portanto, a IVM deve ser usada em combinação com outros fármacos para que se obtenha o efeito mais adequado, ao mesmo tempo que o plano de medicação específica para combinar a IVM com outros medicamentos permanece inexplorado.
A maioria das pesquisas sobre o câncer relativas à família da avermectina têm sido focadas na avermectina e na IVM até o momento.
Os medicamentos da família da avermectina tais como a selamectina [36,41,113] e a doramectina [114] também produzem efeitos anticancerígenos, como relatado anteriormente.
Com o desenvolvimento de derivados da família da avermectina que sejam mais eficientes e menos tóxicos, o estudo pertinente ao mecanismo antitumoral destes derivados ainda tem um grande valor.
As pesquisas atuais são suficientes para demonstrar o grande potencial de IVM e suas perspectivas como um novo fármaco promissor após estudos suplementares.
Nós acreditamos que a IVM pode ser melhor desenvolvida e introduzida clinicamente como parte de novos tratamentos contra o câncer em um futuro próximo.
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Declaração de Conflitos de Interesses
Os autores declaram não haver conflitos de interesses.
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Agradecimentos
Este estudo foi apoiado pelo Science Research Innovation Team Project of Anhui Colleges and Universities (2016-40), pelo Bengbu City Natural Science Foundation (2019-12), pelo Key Projects of Science Research of Bengbu Medical College (BYKY2019009ZD) e pelo National University Students’ Innovation and Entrepreneurship Training Program (201910367001).
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English to Portuguese: Automotive Software Messages General field: Tech/Engineering Detailed field: Automotive / Cars & Trucks
Source text - English Forward Collision Warning
The Collision Warning system with Brake Support is designed to alert the driver of certain collision risks.
A radar detects if your vehicle is rapidly approaching another vehicle traveling in the same direction as yours.
If it is, a red warning light illuminates in the instrument cluster and an audible warning chime sounds.
The brake support system helps assist the driver in reducing the collision speed by charging the brakes.
If the risk of collision further increases after the warning light illuminates, the brake support prepares the brake system for rapid braking.
This may be apparent to the driver.
The system does not automatically activate the brakes but, if the brake pedal is pressed, full force braking is applied even if the brake pedal is lightly pressed.
The collision warning system is active at speeds above approximately 5 mph (7 km/h).
Do not use the collision warning system in heavy rain, spray, snow, or fog, or with swirling water, snow or ice on the surface of the road.
These conditions may interfere with the radar signals and the system may not detect, warn, or respond to potential collisions.
Warning:
This system is designed to be a supplementary driving aid.
It is not intended to replace the driver's attention, and judgment, or the need to apply the brakes.
This system does NOT activate the brakes automatically.
Failure to press the brake pedal to activate the brakes may result in a collision.
Warning:
The collision warning system with brake support cannot help prevent all collisions.
Do not rely on this system to replace driver judgment and the need to maintain distance and speed.
Warning:
The collision warning system's brake support can only help reduce the speed at which a collision occurs if the driver applies the vehicle's brakes.
The brake pedal must be pressed just like for any typical braking situation.
Collision Sensor Fault
Collision Warning Sensor blocked.
Clean sensor.
Park Aid Malfunction
If your vehicle is equipped with active park assist, it detects an available parallel parking space and automatically steers your vehicle into the space (hands-free) while you control the accelerator, gearshift and brakes.
If a problem occurs with the active park assist system, a warning message displays in the information display followed by a tone.The Rear Sensing System sensors are only active when the transmission is in reverse (R).
You can switch the system off through the information display menu or from the pop-up message that appears when you shift the transmission into reverse (R).If your vehicle is equipped with a front sensing system, the front sensors are active when the gearshift is in any position other than park (P) or neurtal (N) and the vehicle speed is below 6 mph (10 km/h).If a fault is present in the system, a warning message appears in the information display and does not allow the driver to switch the faulted system on.Refer to your Owner's Manual for more information.
Parking Aid Sensor Fault
Park Aid Sensor blocked.
Clean sensor.
Air Filter Minder
The engine air filter warning message comes on in the message center when the air filter restriction gauge reaches the CHANGE FILTER mark due to blockage in the air intake system.
The air filter condition should be verified by inspecting the underhood restriction gauge; the message is only a secondary indicator.
Always use the underhood restriction gauge to determine when the air filter element needs to be changed.
Change Air Filter Soon
Engine Air Filter restricted.
Clean filter.
All Wheel Drive OFF or 4X4 OFF
All Wheel Drive (AWD) Off:
Displayed when the AWD system has been automatically disabled to protect itself.
This is caused by operating the vehicle with the compact spare tire installed or if the system is overheating.
The AWD system will resume normal function and clear this message after driving a short distance with the road tire re-installed or after the system is allowed to cool.
All Wheel Drive (AWD) Off
AWD disabled; let system cool or replace spare.
Passive Entry Passive Start
Starting System Fault:
Displayed to indicate that there is a potential issue with your vehicle's starting security system.
Your vehicle will not start when this message is displayed, contact your authorized dealer as soon as possible.Key Battery Low Replace Soon:
Displayed when the key battery is low.
Change the battery as soon as possible.
Anti-Theft System Fault
Check anti-theft security system or key battery.
Diesel Engine Idle Shutdown
Engine Turns Off In 30:
Displayed when the vehicle is in the final 30 seconds of a countdown to when the engine is intentionally turned off by the Powertrain Control Module (PCM).
The diesel engine shutdown is a regulatory requirement which may be required of a particular diesel vehicle for sale in states requiring this feature.
The system automatically shuts down your engine when it has been idling in park (P) or neutral (N) for five minutes (parking brake set) or 15 minutes (parking brake not set).
Engine turn off countdown
Engine shut down:
regulatory state requirement.
Diesel Engine Warming
Engine Warming Please Wait 30:
Displayed in extremely cold weather; typically around âÃÂÃÂ15ÃÂðF (âÃÂÃÂ26ÃÂðC) if the engine block heater is not utilized.
The engine will not respond to accelerator pedal movement for 30 seconds; this is done so engine oil can be properly circulated to avoid engine damage from lack of lubrication.
A timer will begin a countdown from 30 seconds.
Once the counter has reached 0 seconds, OK TO DRIVE displays and the engine will then respond to accelerator pedal movement.
Engine warming please wait
Wait 30 sec for OK TO DRIVE message to display.
Diesel Particulate Filter Cleaning
Drive to Clean Exhaust Filter:
Displayed when the Diesel Particulate Filter (DPF) is full of particles (exhaust soot) and the vehicle needs to be operated in a manner to allow automatic cleaning.
This message will stay on until the exhaust filter cleaning has begun, at which time the Cleaning Exhaust Filter message is displayed.
When this occurs, drive the vehicle above 30 mph (48 km/h) for at least 20 minutes until the Cleaning Exhaust Filter message turns off.
This message is normal.
Clean the exhaust filter
Safely drive 30 mph for 20 mins to clean filter.
Diesel Exhaust Over-temperature
Stop Safely Now displays and a chime sounds when the vehicle exhaust system temperature exceeds intended operating range.
If this warning occurs, the engine power is reduced and the engine will shut down when the vehicle speed is below 3 mph (5 km/h).
Stop the vehicle as soon as safely possible and contact an authorized dealer.
Depending on the severity of the over-temperature condition, the vehicle may or may not restart after cycling the ignition off.
If the vehicle restarts, there may be limited power.
If the exhaust over-temperature condition reoccurs the message center will display Stop Safely Now, the chime will sound, the engine power will be reduced again and your vehicle will shut down below 3 mph (5km/h).
Vehicle Exhaust System Fault
Stop vehicle as soon as possible:
exhaust too hot.
Diesel Pre-Heat
Glow Plug Pre-Heat Indicator:
With the key turned to the on position, this light illuminates if glow plug heat is necessary as a starting aid.
Wait until the light goes off before starting.
Refer to your Owner's Manual or Owner's Manual Diesel Supplement.
The glow plugs will continue to be activated for two minutes after the glow plug pre-heat indicator has turned off.
The light should always illuminate at least momentarily when the engine is cold and the ignition is turned to on.
If it does not illuminate the glow plug system should be checked and repaired promptly to avoid difficulty in cold starting.
Contact your authorized dealer as soon as possible.
Glow plug pre-heater fault
Glow plug or related component fault detected.
Water in Fuel
Water In Fuel:
During refueling, it is possible for water-contaminated diesel fuel to be pumped into your fuel tank.
The fuel system is equipped with a fuel filter/water separator to remove water from the fuel.
The WATER IN FUEL light will illuminate when the Diesel Fuel Conditioner Module (DFCM) has a significant quantity of water in it.
If the light illuminates when the engine is running, stop the vehicle as soon as safely possible, shut off the engine, then drain the DFCM.
Refer to the Maintenance and Specifications chapter in your Owner's Manual or Owner's Manual Diesel Supplement for the drain procedure.
Allowing water to stay in the system could result in extensive damage to, or failure of, the fuel injection system.
Note:
Your Diesel Fuel Conditioner Module may be called Fuel Conditioner Module (FCM)/Horizontal Fuel Conditioner Module (HFCM) in your Owner's Manual or Owner's Manual Diesel Supplement.
Water In Fuel
Drain the Fuel Water Separator.
Fuel Door Open/Ajar
The Fuel Fill Door is Open.
Fuel Door Open / Ajar
Close the Fuel Tank Filler door.
Check Fuel Fill Inlet
Your fuel tank is equipped with an Easy Fuel(R)âno capâ fuel filler system.
This allows you to simply open the fuel filler door and insert the fuel filler nozzle into the fuel system.
The Easy Fuel(R) system is self-sealing and protected against dust, dirt, water and snow/ice.
Check Fuel Inlet
Check the Easy Fuel System operation.
Check Fuel Cap
The fuel fill inlet is not closed or the fuel cap is not tight.
Check Fuel Cap
Check and tighten fuel cap.
Adaptive Cruise Control
The Adaptive Cruise Control system is an enhancement of the standard Speed Control feature.
- If you engage the Adaptive Cruise Control and there is no vehicle in the lane ahead of you, your vehicle will behave much like Cruise Control and hold your set speed.
Your instrument cluster will display the indicator light.
- If the Adaptive Cruise Control system detects a slower vehicle in the same lane ahead of you, your vehicle will automatically decelerate and may apply the brakes gradually to slow your vehicle to the speed of the vehicle ahead of you.
Your instrument cluster will display the lead vehicle graphic.
- If the Adaptive Cruise Control system detects the vehicle in the lane ahead of you changed lanes, your vehicle will gradually accelerate to the Set Speed.
Your instrument cluster will display the green indicator light.
Cruise Control Engaged
Adaptive Cruise Control System engaged.
Powertrain Malfunction / Reduced Power
Powertrain Fault:
Illuminates when an electric throttle control, transmission, all-wheel drive, four-wheel drive or fuel system fault has been detected.
Contact an authorized dealer as soon as possible.
Powertrain System Fault
Engine, Transmission or Fuel System fault detected
Engine Coolant Over-temperature
Engine coolant temperature:
Illuminates when the engine coolant temperature is high.
Stop your vehicle as soon as possible, switch off the engine and let cool.
Refer to Engine Coolant Check in your Owner's Manual for additional information.
Engine Temp High
Coolant temp high.
Stop safely, shut off engine.
Low Engine Oil Pressure
Engine Oil Pressure:
Illuminates when the oil pressure is low.
Stop your vehicle as soon as as soon as it is safe to do so and switch the engine off.
Check the engine oil level and add oil if needed.
If this warning persists, do not resume your journey.
The engine requires immediate service.
Immediately switch off the engine and contact an authorized dealer.
Refer to Engine Oil Check in the Maintenance chapter of your Owner's Manual for information about checking and adding engine oil.
Low Oil Pressure
Oil pressure low.
Stop safely, shut off engine.
Electric Trailer Brake Connection Status
Trailer Disconnected:
Displays and accompanied by a single tone when the system senses a trailer connection then a disconnection, either intentionally or unintentionally, during a given ignition cycle.
It also displays if a truck or trailer wiring fault occurs, causing the trailer to appear disconnected.
This message can also display if the manual control is activated without a trailer being connected.Wiring Fault On Trailer:
Displayed when a short circuit on the electric brake output wire occurs.
If the Wiring Fault on Trailer message displays and is accompanied by a single tone, with no trailer connected, the problem is the vehicle wiring from the trailer brake controller to the 7âÂÂpin connector in the bumper.
If the message only displays with a trailer connected, the problem is the trailer wiring; consult your trailer dealer for assistance.
This can be a short to ground (i.e., chaffed wire) or a short to voltage (i.e., pulled pin on trailer emergency break-away battery) or trailer brakes drawing too much current.
Note:
Your trailer brake controller can be diagnosed by an authorized dealer to determine exactly which trailer fault has occurred; however, if the fault is with the trailer this diagnosis is not covered under your SpaceCar Warranty.Trailer Brake Module Fault:
Displays in response to faults sensed by the trailer brake controller, and is accompanied by a single tone.
If this message is displayed, contact an authorized dealer as soon as possible.
The trailer brake controller may still function, but performance may be degraded.
Electric Trailer Brake Fault
Check Electric Trailer Brake connection.
Low Washer Fluid
Your windshield washer fluid is low.
Washer Fluid Low
Check for low washer fluid.
Low Fuel
Low Fuel:
Illuminates when the fuel level is low or the fuel tank is nearly empty (refer to Fuel and Refuelling chapter in your Owner's Manual).
Fuel Level Low
Check for low fuel level.
Anti Theft Indicator
Anti-Theft Indicator:
- When the ignition is off, the indicator will flash once every two seconds to indicate the SecuriLock(TM) system is functioning as a theft deterrent.- When the ignition is on, the indicator will illuminate for three seconds to indicate normal system operation.
If a problem occurs with the SecuriLock(TM) system, the indicator will flash rapidly or illuminate steadily when the ignition is in the on position.
If this occurs, switch the ignition off then back to on to make sure there was no electronic interference with the programmed key.
If the vehicle does not start, try to start it with the second programmed key and, if successful, contact an authorized dealer for key replacement.
If the indicator still flashes rapidly or illuminated steadily and the vehicle will not start, contact an authorized dealer as soon as possible for service.
Anti-Theft System/Key Fault
Check anti-theft security system or key battery.
Air Suspension / Ride Control Fault
Air Suspension:
The message center messages are present when the air suspension is turned off, the load limit is exceeded or the air suspension system requires servicing.
Air Suspension Fault
Air Suspension System service required.
TC, IVD, or RSC OFF Indication
Stability Control:
If it remains illuminated or does not illuminate when you switch the ignition on, this indicates a malfunction.
Refer to your Owner's Manual for more information.
Stability Control Off
Check Stability Control.
TC, IVD, RSC Event or Fault
Stability Control Off:
It will illuminate when you switch the system off.
It will go out when you switch the system back on or when you switch the ignition off.
Refer to your Owner's Manual for more information.
Stability Control Off
Check Stability Control.
Charge System Fault
Charging System:
Illuminates when the battery is not charging properly.
If it stays on while the engine is running, contact your authorized dealer as soon as possible.
This indicates a problem with the charging system or a related component.
Charging System Fault
Charging System or related component failure.
Malfunction Indicator Lamp - Regulatory
Service Engine Soon:
If the Service Engine Soon indicator light stays illuminated after the engine is started, it indicates the On Board Diagnostics(OBD) system has detected a malfunction of your vehicle emissions control system.
Refer to On Board Diagnostics in your Owner's Manual.
If the light is blinking, engine misfire is occurring which could damage your catalytic converter.
Drive in a moderate fashion (avoid heavy acceleration and deceleration) and have your vehicle serviced immediately by an authorized dealer.
See your Owner's Manual for additional information.
Service Engine Soon
Have your vehicle serviced by authorized dealer.
Tire Pressure Monitor System Warning
Low Tire Pressure Warning:
The Tire Pressure Monitoring System (TPMS) malfunction indicator is combined with the low tire pressure warning indicator.
The low tire pressure warning indicator illuminates when your tire pressure is low.
If the light remains on with the engine running or when driving, check your tire pressure as soon as possible.When the system detects a malfunction, the malfunction indicator flashes for approximately one minute and then remains continuously illuminated.
This sequence continues whenever you start your vehicle as long as the malfunction exists.
When the malfunction indicator is illuminated, the system may not be able to detect or signal low tire pressure.
System malfunctions may occur for a variety of reasons, including installing or replacing alternate tires or wheels on your vehicle that prevent the system from properly functioning.
Always check the TPMS malfunction indicator after replacing one or more tires or wheels on your vehicle to ensure that the replacement or alternate tires and wheels allow the system to continue to properly function.
Refer to Tire Pressure Monitoring System (TPMS) in the Wheels and Tires chapter of your Owner's Manual.
Tire Pressure Monitor Fault
Low tire pressure warning, check tires / pressure.
Brake Warning
The brake system warning light illuminates when you start your vehicle to make sure it works.
It will also illuminate when you engage the parking brake with the ignition on.
If the brake system warning light does not illuminate at this time, seek service immediately from an authorized dealer. If it illuminates when you are driving, check that you do not have the parking brake engaged.
If you do not have the parking brake engaged, this indicates low brake fluid level or a brake system malfunction.
Have the system immediately checked by an authorized dealer.
Brake System Fault
Brake System service required
Antilock Brake Fault
Anti-Lock Brake System:
If it illuminates when you are driving, this indicates a malfunction.
You will continue to have normal braking (without Anti-lock braking system) unless the brake system warning lamp is also illuminated.
Anti-Lock Brake Fault
Anti-Lock Brake System service required.
Restraints Indicator Lamp Warning
Airbag Readiness:
If this light fails to illuminate when you start your vehicle, continues to flash or remains on, have an authorized dealer check the system as soon as possible.
Supplemental Restraint Fault
Supplementary Restraint System service required.
Fasten Seatbelt Warning
Safety Belt:
Reminds you to fasten your safety belt.
A Belt-Minder(R) tone will also sound to remind you to fasten your safety belt.
Refer to the Seating and Safety Restraints chapter in the Owner's Manual to activate/deactivate the Belt-Minder(R) chime feature.
Fasten Safety Restraints
Reminder:
Fasten Safety Restraints.
HEV-Hazard
Stop Safely hazard warning lamp:
Indicates an electrical component fault/failure that will cause the vehicle to shutdown or fail to start. Your Hybrid Electric Vehicle may require refueling, jump starting, resetting of the shut-off switches, or service. Your Battery Electric Vehicle may require service.
Refer to the Roadside Emergencies chapter in your Owner's Manual for more information.
Electric Powertrain Fault
Hybrid Electrical System service required.
Start/Stop Engine Warning
The auto start-stop system helps reduce fuel consumption by automatically shutting off and restarting the engine while your vehicle is stopped.
Your vehicle reports system status with the auto stop-start indicator.Amber flashing auto start-stop indicator: Possible system malfunction.
The automatic restart is not available.
You must place your vehicle in park (P) and restart the engine with the ignition switch.Green auto start-stop indicator: The auto start-stop system is functioning normally.
The engine will restart automatically when you release the brake pedal.Grey auto start-stop indicator: The auto start-stop system is temporarily not available due to vehicle operating conditions.
Auto Start-Stop Fault
Auto Start-Stop System temporarily unavailable.
Lighting System Failure
Your vehicle monitors the operation of the headlamps and stop lamps to determine proper operation of the lighting system.
One or more of the exterior lamps may not be functioning.
Exterior Light Inoperative
Check exterior lighting for proper operation.
Hill Start Assist Warning
A malfunction is detected in the Hill Start Assist (HSA) system, HSA will deactivate and your message center displays HILL START ASSIST NOT AVAILABLE.
Hill Start Assist Fault
Hill Start Assist not available.
Lane Keeping Aid
The Lane Keeping system detects unintentional drifting toward the outside of the lane and alerts and/or aids the driver to stay in the lane through the steering system and instrument cluster display.
The system automatically detects and tracks the road lane markings using a camera that is mounted behind the interior rear view mirror.Note:
The system on or off setting is stored until it is manually changed, unless a
MyKey(R) is detected.
If a MyKey(R) is detected, the system is defaulted to on and the mode is set to Alert.Note:
The system works above 40 mph (64 km/h).Note:
The system works as long as the camera can detect one lane marking.Note:
If the camera is blocked or if the windshield is damaged, the system may not function.
Lane Keeping System Fault
Lane Keeping Camera blocked.
Clean sensor.
Hill Descent Control Fault Warning
When activated, the Hill Descent Control system allows you to set and maintain vehicle speed while descending steep grades in various surface conditions.
The Hill Descent Control System can maintain vehicle speeds on downhill grades between 2 and 12 mph (3 and 20 km/h).
Above 12 mph (20 km/h), the system remains enabled, but the descent speed cannot be set or maintained.
For more information about the normal operation of the Hill Descent Control system, see your Owner's Manual.
Hill Descent System Fault
Hill Descent Control System disabled.
Diesel Exhaust Fluid System Fault
If you do not correct the diesel exhaust fluid (DEF) contamination condition, your vehicle may enter into a limited operating mode.
Speed may be limited immediately or limited within a certain amount of miles.
Further vehicle operation without replacing contaminated diesel exhaust fluid will cause your vehicle to enter into an idle-only mode.
Diesel Exhaust Fluid Fault
Diesel Exhaust Fluid System service required.
Diesel Exhaust Fluid Low
Continued driving when the diesel exhaust fluid system nears empty will result in the following:
- Within a certain number of miles (kilometers) to empty, speed will be limited upon vehicle restart.
Prior to this occurring, a message will appear in the information display.
- Further vehicle operation without refilling your diesel exhaust fluid tank will cause the engine to enter an idle-only condition.
This will only occur upon vehicle refueling at an extended idle.
A message indicates the required actions to resume normal operation.
You must add a minimum of 0.5 gallons (1.9L) of diesel exhaust fluid to the tank to exit the idle-only condition, but the vehicle will still be in the speed limiting mode until you completely fill the tank.
Diesel Exhaust Fluid Fault
Diesel Exhaust Fluid System service required.
HEV Hazard
Master vehicle electrical hazard warning indicator:
Indicates an Hybrid component fault that causes your vehicle to shut down or fail to start.
Your vehicle may require refueling, jump starting, resetting of the shutoff switches, or service.
Refer to the Roadside Emergencies chapter in your Owner's Guide for more information.
Electric Powertrain Fault
Hybrid Electrical System service required.
Service Steering
Your vehicle has an electric power steering system.
This system has diagnostic checks that continuously monitor the electric power steering to ensure proper operation.
An electronic error has been detected in the system and a power steering fault message is displayed in the information display.
The steering assist system may be, or may become, disabled.
If your vehicle loses electric power when driving or if the ignition is switched off, you can steer the vehicle manually, but it takes more effort.
Extreme continuous steering may increase the effort it takes for you to steer.
If this occurs, you will continue to have the ability to steer the vehicle manually without causing permanent damage.
Electric Steering Fault
Check the Electric Power Steering System.
Blind Spot Detection with Cross Traffic
The Blind Spot Information System (BLIS) aids you in assessing whether a vehicle is within the blind zone.
The BLIS assists you with the use of the left and right exterior mirrors.
The Cross Traffic Alert (CTA) system warns you of approaching vehicles when reversing out of a front-in parking space.
The system provides a warning to assist you in detecting vehicles in the blind zones.
Neither system is a replacement for using the side and rear view mirrors.
There are detection limitations and instances where vehicles entering and exiting the blind spot zones may not be detected.
This can be due to:
Debris build-up on the sensors, certain maneuvering of vehicles entering and exiting the blind zone, vehicles passing through the blind zone at very fast rates, severe weather conditions, or when several vehicles forming a convoy pass through the blind zone.
Blind Spot Detection Fault
Blind Spot Sensor blocked.
Clean sensor.
Translation - Portuguese Advertência de colisão dianteira
O sistema de alerta de colisão com suporte do freio auxiliar foi projetado para alertar o motorista sobre determinados riscos de colisão.
Um radar detecta se o seu veículo está se aproximando rapidamente de outro veículo trafegando na mesma direção.
Se isso ocorrer, uma luz de alerta vermelha acende no grupo do painel de instrumentos e um sinal sonoro é emitido.
O sistema de suporte do freio auxiliar ajuda o motorista a reduzir a velocidade de colisão acionando os freios.
Se o risco de colisão aumentar ainda mais depois que a luz de alerta acender, o suporte do freio auxiliar prepara o sistema de freios para frenagem rápida.
Isso pode ser evidente para o motorista.
O sistema não ativa os freios automaticamente, mas se o pedal do freio for pressionado, a força total de frenagem será aplicada, mesmo se o pedal do freio for pressionado levemente.
O sistema de alerta de colisão é ativado em velocidades acima de aproximadamente 5 mph (7 km/h).
Não use o sistema de alerta de colisão em chuva pesada, garoa, neve ou neblina, ou turbilhões de água, de neve ou de gelo sobre a superfície da estrada.
Essas condições podem interferir nos sinais do radar e o sistema pode não detectar, alertar ou responder a possíveis colisões.
Aviso:
Esse sistema foi projetado para ser um sistema de auxílio suplementar.
Ele não substitui a atenção e o julgamento do motorista ou a necessidade de acionar os freios.
Esse sistema NÃO ativa os freios automaticamente.
Não pressionar o pedal do freio para ativá-los pode resultar em uma colisão.
Aviso:
O sistema de alerta de colisão com suporte do freio auxiliar não ajuda a evitar todas as colisões.
Não dependa desse sistema para substituir o bom senso do motorista e a necessidade de manter a distância e a velocidade.
Aviso:
O suporte do freio auxiliar do sistema de alerta de colisão pode somente ajudar a reduzir a velocidade na qual uma colisão ocorre se o motorista aplicar os freios do veículo.
O pedal do freio deve ser pressionado como em qualquer outra situação típica de frenagem.
Falha do sensor de colisão
Sistema de alerta de colisão bloqueado.
Limpe o sensor.
Assistente de estacionamento com defeito
Se o seu veículo está equipado com o park assist ativo, ele detecta um espaço de estacionamento paralelo disponível e dirige automaticamente o veículo para o espaço (mãos livres) enquanto você controla o acelerador, a alavanca de marcha e os freios.
Se ocorrer um problema com o sistema do park assist ativo, uma mensagem de aviso é exibida na tela de informações seguida por um sinal sonoro.Os sensores do Sistema de sensoriamento traseiro são ativados somente quando a transmissão está na posição Reverse (R).
Você pode desligar o sistema no menu da tela de informações ou na mensagem pop-up que é exibida ao colocar a transmissão na posição Reverse (R).Se o seu veículo está equipado com um sistema de sensoriamento dianteiro, os sensores dianteiros são ativados quando a alavanca do câmbio está em qualquer outra posição que não seja Park (P) ou Neutral (N) e a velocidade do veículo está abaixo de 6 mph (10 km/h).Se houver uma falha no sistema, uma mensagem de aviso aparecerá na tela de informações e não permitirá que o motorista ligue o sistema com defeito.Consulte o Manual do Proprietário para obter mais informações.
Falha do sensor de assistência de estacionamento
Sensor assistência ao estacionamento bloqueado.
Limpe o sensor.
Lembrete do filtro de ar
A mensagem de aviso do filtro de ar do motor aparece no centro de mensagens quando o medidor de restrição do filtro de ar alcança a marca CHANGE FILTER (Trocar filtro) devido a um bloqueio no sistema de admissão de ar.
A condição do filtro de ar deve se verificada inspecionando o medidor de restrição sob o capô; a mensagem é somente um indicador secundário.
Sempre use um medidor de restrição sob o capô para determinar quando o elemento do filtro de ar precisa ser trocado.
Trocar filtro de ar em breve
Filtro de ar do motor restrito.
Limpe o filtro.
Tração integral OFF ou 4x4 OFF
Tração integral (AWD) off:
exibida quando o sistema AWD é automaticamente desligado para se proteger.
Isso é causado pela operação do veículo com o estepe compacto ou se o sistema estiver superaquecendo.
O sistema AWD voltará a funcionar normalmente e apagará a mensagem depois de percorrer uma distância curta com o pneu reinstalado ou depois que o sistema arrefecer.
Tração integral (AWD) Off
AWD desativado; deixe o sistema resfriar ou substitua o estepe.
Entrada passiva/Partida passiva
Falha do sistema de partida:
exibida para indicar que há um problema em potencial com o sistema de segurança de partida do veículo.
O veículo não dará a partida quando essa mensagem for exibida, entre em contato com sua concessionária assim que possível.Bateria da chave baixa, substitua em breve:
exibida quando a bateria da chave está baixa.
Troque a bateria o mais rápido possível.
Falha do sistema SpaceCar antifurto
Verifique o sistema de segurança antifurto ou a bateria da chave.
Desligamento do motor a diesel em marcha lenta
O motor desliga em 30:
exibida quando o veículo está nos 30 segundos finais de uma contagem regressiva de desligamento intencional do motor pelo Módulo de controle do motor e transmissão (PCM).
O desligamento do motor a diesel é um requisito regulamentar que pode ser necessário para um veículo a diesel específico para venda em estados que exigem esse recurso.
O sistema automaticamente desliga seu motor quando ele fica parado na posição Park (P) ou Neutral (N) por 5 minutos (conjunto de freios de estacionamento) ou 15 minutos (sem conjunto de freios de estacionamento).
Contagem regressiva para desligamento do motor
Desligamento do motor:
requisito regulamentar de estado.
Aquecimento do motor a diesel
Aquecimento do motor, aguarde 30:
exibida em clima extremamente frio, normalmente em torno de âÃÂÃÂ15ÃÂðF (âÃÂÃÂ26ÃÂðC) se o aquecedor do bloco do motor não for utilizado.
O motor não responderá à movimentação do pedal do acelerador por 30 segundos; isso é feito para que o óleo do motor possa circular adequadamente para evitar danos ao motor por falta de lubrificação.
Um temporizador começará uma contagem regressiva de 30 segundos.
Quando o contador chegar a 0 segundos, a mensagem DIRIGIR OK será exibida e o motor, em seguida, responderá à movimentação do pedal do acelerador.
Aquecimento do motor, aguarde
Aguarde 30 segundos para que a mensagem CONDUZIR OK seja exibida.
Limpeza do Filtro de partículas diesel
Dirija para limpar o filtro do escape:
exibida quando o filtro de partículas diesel (DPF) está cheio de partículas (fuligem de escape) e o veículo precisa ser acionado para permitir a limpeza automática.
Essa mensagem ficará visível até que a limpeza do filtro do escape comece, quando então será substituída pela mensagem Limpeza do filtro do escape.
Quando isso ocorrer, conduza o veículo acima de 30 mph (48 km/h) durante pelo menos 20 minutos até que a mensagem Limpeza do filtro do escape desapareça.
Essa mensagem é normal.
Limpe o filtro do escape
Conduza com segurança a 30 mph por 20 minutos para limpar o filtro.
Sobreaquecimento do escape de diesel
A mensagem Pare com cuidado é exibida e um alerta sonoro é emitido quando a temperatura do sistema de escape do veículo excede a faixa de funcionamento pretendida.
Se esse aviso ocorrer, a potência do motor será reduzida e o motor desligará quando a velocidade do veículo estiver abaixo de 3 mph (5 km/h).
Pare o veículo o mais rápido possível com segurança e entre em contato com a concessionária.
Dependendo da gravidade da condição de sobreaquecimento, o veículo pode ou não reiniciar após desligar a ignição.
Se o veículo reiniciar, pode haver limitação de potência.
Se a condição de sobreaquecimento de escape ocorrer novamente, o centro de mensagens exibirá Pare com cuidado, o sinal sonoro será emitido, a potência do motor será reduzida novamente e o veículo desligará abaixo de 3 mph (5 km/h).
Falha do sistema de escape do veículo
Pare o veículo o mais rápido possível:
escape muito quente.
Pré-aquecimento do Diesel
Indicador de pré-aquecimento da vela incandescente:
Com a chave na posição ligada, essa luz acende se o calor da vela incandescente for necessário como um auxílio à partida.
Aguarde até que a luz se apague antes de dar a partida.
Consulte o Manual do Proprietário ou o Fornecimento de Diesel no Manual do Proprietário.
As velas incandescentes continuarão ativas por dois minutos após o indicador de pré-aquecimento da vela incandescente ter sido desligado.
A luz deve acender sempre, pelo menos momentaneamente quando o motor estiver frio e a ignição estiver ligada.
Se ela não acender, o sistema de vela incandescente deve ser verificado e reparado imediatamente para evitar dificuldades na partida a frio.
Contate sua concessionária o quanto antes.
Falha no pré-aquecimento da vela incandescente
Falha na vela incandescente ou no componente relacionado detectada.
Água no combustível
Água no combustível:
Durante o reabastecimento, é possível que o diesel contaminado com água tenha sido bombeado para o tanque de combustível.
O sistema de combustível é equipado com um filtro de combustível/separador de água para remover a água do combustível.
A luz ÁGUA NO COMBUSTÍVEL acenderá quando o Módulo do condicionador de combustível diesel (DFCM) tiver uma quantidade significativa de água nele.
Se a luz acender quando o motor estiver funcionando, pare o veículo o mais rápido possível com segurança, desligue o motor e, em seguida, drene o DFCM.
Consulte o capítulo Manutenção e Especificações no Manual do Proprietário ou no Suplemento de Diesel no Manual do Proprietário para obter o procedimento.
Permitir que a água fique no sistema pode resultar em danos consideráveis ou falha do sistema de injeção de combustível.
Nota:
O Módulo do condicionador de combustível diesel pode ser chamado de Módulo do condicionador de combustível (FCM)/Módulo do condicionador de combustível horizontal (HFCM) no Manual do Proprietário ou no Fornecimento de Diesel do Manual do Proprietário.
Água no combustível
Drene o separador de água do combustível.
Porta do combustível aberta/entreaberta
A porta de abastecimento do combustível está aberta.
Porta do combustível aberta/entreaberta
Feche a porta do tanque de combustível.
Verifique a entrada de enchimento de combustível
O tanque de combustível está equipado com um sistema de abastecimento de combustível Easy Fuel(R).
Isso permite que você simplesmente abra a porta de abastecimento do combustível e insira o bico de abastecimento no sistema de combustível.
O sistema Easy Fuel(R) é autovedante e protegido contra poeira, sujeira, água e neve/gelo.
Verifique a entrada de combustível
Verifique a operação do sistema Easy Fuel.
Verifique a tampa do combustível
A entrada de abastecimento do combustível não está fechada ou a tampa do combustível não está apertada.
Verifique a tampa do combustível
Verifique e aperte a tampa do combustível.
Piloto automático adaptável
O sistema de piloto automático dinâmico é um aprimoramento do recurso de controle de velocidade padrão.
- Se você acionar o Piloto automático dinâmico e não houver veículo à frente na pista, o comportamento do veículo será semelhante ao Piloto automático e manterá a velocidade definida.
O grupo do painel de instrumentos exibirá a luz do indicador.
- Se o sistema de Piloto automático dinâmico detectar um veículo à frente trafegando mais devagar na mesma pista, o veículo desacelerará automaticamente e os freios serão acionados gradualmente para trazer o veículo para a velocidade do veículo à frente.
O grupo do painel de instrumentos exibirá a ilustração de avanço de veículo.
- Se o sistema de Piloto automático dinâmico detectar que o veículo à frente mudou de pista, o veículo acelerará gradualmente até a Velocidade definida.
O grupo do painel de instrumentos exibirá a luz do indicador verde.
Piloto automático acionado
Sistema de piloto automático dinâmico ativado.
Defeito no trem de força/potência reduzida
Falha no trem de força:
acende quando um controle de aceleração eletrônica, transmissão, tração integral, tração nas quatro rodas ou sistema de combustível foi detectado.
Entre em contato com uma concessionária o quanto antes.
Falha no sistema do trem de força
Falha no motor, transmissão ou sistema de combustível detectada
Sobreaquecimento do líquido de arrefecimento do motor
Temperatura do líquido de arrefecimento do motor:
acende quando a temperatura do líquido de arrefecimento do motor está alta.
Pare o veículo assim que possível, desligue o motor e deixe o motor esfriar.
Consulte Verificação do líquido de arrefecimento no Manual do Proprietário para obter informações adicionais a.
Alta temperatura do motor
Alta temperatura do líquido de arrefecimento.
Pare com segurança, desligue o motor.
Pressão do óleo do motor baixa
Pressão do óleo do motor:
acende quando a pressão do óleo está baixa.
Pare o veículo o mais rápido possível assim que isto puder ser feito com segurança e desligue o motor.
Verifique o nível de óleo do motor e complete o óleo, se necessário.
Se esse aviso persistir, não retome sua viagem.
O motor precisa de manutenção imediatamente.
Desligue imediatamente o motor e entre em contato com a concessionária
Consulte Verificação do óleo do motor no capítulo Manutenção do Manual do Proprietário para obter informações sobre verificação e adição de óleo do motor.
Baixa pressão do óleo
Baixa pressão do óleo.
Pare com segurança, desligue o motor.
Status de conexão do freio do reboque elétrico
Reboque desconectado:
exibida e acompanhada por um único sinal sonoro quando o sistema detecta uma conexão do reboque e, em seguida, uma desconexão, intencional ou não, durante um determinado ciclo de ignição.
Também é exibida, se ocorrer uma falha na fiação do reboque, fazendo com que o trailer pareça desconectado.
Essa mensagem também pode ser exibida se o controle manual está ativado sem um reboque estar conectado.Falha na fiação do reboque:
exibida quando ocorre um curto-circuito no fio de saída do freio elétrico.
Se a mensagem Falha na fiação do reboque for exibida e se for acompanhada por um único sinal sonoro, com o reboque conectado, o problema está na fiação do veículo do controlador do freio do veículo ao conector do pino 7â no para-choque.
Se a mensagem for exibida somente com um reboque conectado, o problema está na fiação do reboque; consulte o distribuidor do reboque para obter assistência.
Isso pode ser um curto com o massa (por exemplo, fio partido), um curto com a tensão (por exemplo, pino puxado no freio de emergência do reboque para longe da bateria) ou os freios do reboque estão consumindo muita corrente.
Nota:
o controlador do reboque pode ser diagnosticado por uma concessionária SpaceCar para determinar com precisão qual falha ocorreu no reboque; no entanto, se a falha estiver no reboque esse diagnóstico não é coberto pela Garantia da SpaceCar.Falha no módulo de freio do reboque:
exibida em resposta às falhas detectadas pelo controlador do freio do reboque, é acompanhada por um único sinal sonoro.
Se essa mensagem for exibida, entre em contato coma concessionária assim que possível.
O controlador de freio do reboque ainda pode funcionar, mas o desempenho pode ser diminuído.
Falha do freio do reboque elétrico
Verifique a conexão do freio do reboque elétrico.
Fluido do limpador baixo
O fluido do lavador do para-brisa está baixo.
Fluido do lavador baixo
Verifique se o fluido do lavador está baixo.
Combustível baixo
Combustível baixo:
acende quando o nível de combustível está baixo ou quando o tanque de combustível está quase vazio (consulte o capítulo Combustível e reabastecimento no Manual do Proprietário).
Nível de combustível baixo
Verifique se o nível de combustível está baixo.
Indicador do antifurto
Indicador do antifurto:
- Quando a ignição estiver desligada, o indicador piscará uma vez a cada dois segundos para indicar que o sistema SecuriLock(TM) está funcionando como um impedimento antifurto.- Quando a ignição estiver ligada, o indicador acenderá por três segundos para indicar o funcionamento normal do sistema.
Se ocorrer um problema com o sistema SecuriLock(TM), o indicador piscará rapidamente ou permanecerá aceso de forma constante quando a ignição estiver na posição ON.
Se isso ocorrer, desligue a ignição e, em seguida, ligue-a novamente para certificar-se de que não há interferência eletrônica na chave programada.
Se o veículo não ligar, tente dar a partida com a segunda chave programada e, se tiver sucesso, entre em contato coma concessionária para obter uma reposição de chave.
Se o indicador ainda piscar rapidamente ou permanecer continuamente acesso e o veículo não der a partida, entre em contato com a concessionária assim que possível para fazer a manutenção.
Falha do sistema antifurto/chave
Verifique o sistema de segurança antifurto ou a bateria da chave.
Falha da suspensão a ar/controle de corrida
Suspensão a ar:
As mensagens do centro de mensagens são exibidas quando a suspensão de ar está desligada, o limite de carga foi excedido ou o sistema de suspensão de ar precisa de manutenção.
Falha da suspensão a ar
Manutenção necessária no sistema de suspensão a ar.
Indicação de TC, IVD ou RSC DESLIGADO
Controle de estabilidade:
se ela continuar acesa ou não acender quando você ligar a ignição, isso indica um defeito.
Consulte o Manual do Proprietário para obter mais informações.
Controle de estabilidade desligado
Verifique o controle de estabilidade.
Evento ou falha de TC, IVD, RSC
Controle de estabilidade desligado:
acende quando você desliga o sistema.
Apaga quando você liga novamente o sistema ou quando a ignição for desligada.
Consulte o Manual do Proprietário para obter mais informações.
Controle de estabilidade desligado
Verifique o controle de estabilidade.
Falha do sistema de carga
Sistema de carga:
acende quando a bateria não está carregando adequadamente.
Se permanecer assim enquanto o motor estiver em funcionamento, entre em contato com a concessionária assim que possível.
Isso indica um problema com o sistema de carga ou com um componente relacionado.
Falha do sistema de carga
Falha no sistema de carga ou no componente relacionado.
Luz de advertência de mau-funcionamento - Regulamentar
Motor requer manutenção imediata:
se a luz indicadora Motor requer manutenção imediata ficar acesa depois da partida do motor, isso indica que o sistema de Diagnósticos de Bordo (OBD) detectou um defeito no sistema de controle de emissões do veículo.
Consulte Diagnóstico de bordo no Manual do Proprietário.
Se a luz estiver piscando, isso indica problemas de detonação no motor que podem danificar seu catalisador.
Dirija moderadamente (evite aceleração e desaceleração pesadas) e faça a manutenção do veículo imediatamente em uma concessionária.
Consulte o Manual do Proprietário para obter informações adicionais.
Motor requer manutenção imediata
Faça a manutenção do seu veículo em uma concessionária.
Aviso do sistema de monitoração da pressão dos pneus
Aviso de baixa pressão dos pneus:
o indicador de falha do Sistema de monitoração da pressão dos pneus (TPMS) é combinado com o indicador de aviso de baixa pressão dos pneus.
O indicador de aviso de baixa pressão dos pneus acenderá quando a pressão de um pneu estiver baixa.
Se a luz permanecer acesa durante o funcionamento do motor ou ao dirigir, verifique a pressão do pneu o mais rápido possível.Quando o sistema detectar um defeito, o indicador de defeito pisca por aproximadamente um minuto e, em seguida, permanece continuamente aceso.
Essa sequência continua sempre que você dá partida no veículo, contanto que exista um defeito.
Quando o indicador de defeito está aceso, o sistema pode não ser capaz de detectar ou informar uma baixa pressão de pneu.
Defeitos no sistema podem ocorrer por vários motivos, incluindo a instalação ou substituição de pneus ou rodas alternativos no veículo que impeçam o funcionamento adequado do sistema.
Verifique sempre o indicador de defeito do TPMS após a substituição de um ou mais pneus ou rodas no veículo para garantir que os novos componentes possibilitem que o sistema continue a funcionar adequadamente.
Consulte Sistema de monitoração da pressão dos pneus (TPMS) no capítulo Rodas e Pneus do Manual do Proprietário.
Pressão pneus Falha no monitor
Aviso de baixa pressão dos pneus, verifique os pneus/pressão.
Aviso de freio
A luz de advertência do sistema de freios acende ao dar a partida no veículo para certificar-se de que ele funciona.
Ela também acende quando você aciona o freio de estacionamento com a ignição ligada.
Se a luz de advertência do sistema de freios não acender desta vez, procure assistência imediatamente em uma concessionária. Se ela acender quando você estiver dirigindo, verifique se o freio de estacionamento não está acionado.
Se o freio de estacionamento não estiver acionado, isso indica um nível baixo de fluido de freio ou um defeito no sistema de freios.
Verifique o sistema imediatamente em uma concessionária.
Falha do sistema de freios
Manutenção necessária no sistema de freios
Falha do freio antitravamento
Sistema de freios antitravamento:
se acender enquanto você estiver dirigindo, isso indica um defeito.
Ainda será possível usar o sistema de freios normal (sem o sistema de freios antitravamento), a menos que a luz de advertência do sistema de freios também esteja acesa.
Falha do freio antitravamento
Manutenção necessária no sistema de freios antitravamento.
Aviso da luz indicadora de restrição
Prontidão do airbag:
Se essa luz falhar em acender ao dar partida no veículo, continuar a piscar ou permanecer acesa, vá a uma concessionária para verificar o sistema o mais rápido possível.
Falha de restrição suplementar
Manutenção necessária do sistema de restrição suplementar.
Aviso para colocar o cinto de segurança
Cinto de Segurança:
Lembra você de colocar o cinto de segurança.
Um sinal sonoro Belt-Minder(R) também será emitido para lembrá-lo de colocar o cinto de segurança.
Consulte o capítulo Restrições de segurança e bancos do Manual do Proprietário para ativar/desativar o recurso de sinal sonoro Belt-Minder(R).
Restrições para colocar o cinto de segurança
Lembrete:
restrições para colocar o cinto de segurança.
Perigo no HEV
Luz de advertência de risco de parada com segurança:
indica falha/defeito em um componente elétrico que causará um desligamento do veículo ou uma falha na partida. O veículo elétrico híbrido pode precisar de reabastecimento, partida auxiliar, redefinição dos interruptores de desligamento ou manutenção. A bateria do seu veículo elétrico pode precisar de manutenção.
Consulte o capítulo Emergências na estrada no Manual do Proprietário para obter mais informações.
Falha do trem de força elétrico
Manutenção necessária do sistema elétrico híbrido.
Aviso de partida/parada do motor
O sistema de partida/parada automática ajuda a reduzir o consumo de combustível ao desligar e religar automaticamente o motor quando o veículo esta parado.
O veículo informa o status do sistema com o indicador de partida/parada automática.Indicador de partida/parada automática piscando âmbar: possível defeito do sistema.
A partida automática não está disponível.
Você deve colocar a alavanca seletora do veículo na posição Park (P) e dar partida novamente no veículo com o interruptor de ignição.Indicador de partida/parada automática piscando em verde: o sistema de partida/parada está funcionando normalmente.
A partida do veículo será dada automaticamente ao liberar o pedal do freio.Indicador de partida/parada cinza: O sistema de partida/parada está temporariamente indisponível devido às condições de operação do veículo.
Falha de parada/partida automática
Sistema de partida/parada automática temporariamente indisponível.
Falha do sistema de iluminação
O veículo monitora o funcionamento dos faróis e das luzes de freio para determinar o funcionamento adequado do sistema de iluminação.
Uma ou mais luzes externas podem não estar funcionando.
Luz externa inoperante
Verifique se a luz externa está funcionando adequadamente.
Aviso de assistência de saída em aclive
Um defeito é detectado no sistema de assistência de saída em aclive (HSA), o HSA desativará e o centro de mensagens exibirá ASSISTÊNCIA DE SAÍDA EM ACLIVE INDISPONÍVEL.
Falha na assistência de saída em aclive
Assistência de saída em aclive indisponível.
Assistência de permanência na faixa de rodagem
O sistema de permanência na faixa detecta desvio involuntário em direção à parte externa da faixa, alerta e/ou ajuda o motorista a permanecer na faixa por meio do sistema de direção e da tela do painel de instrumentos.
O sistema detecta e rastreia automaticamente as marcações de faixa da estrada usando uma câmera montada atrás do espelho retrovisor interno.Nota:
a configuração de ligar ou desligar do sistema é armazenada até que seja alterada manualmente, a menos que uma
MyKey(R) seja detectada.
Se uma MyKey(R) for detectada, o sistema é predefinido para ligado e o modo é definido para Alerta.Nota:
o sistema funciona acima de 40 mph (64 km/h).Nota:
o sistema funciona desde que a câmera possa detectar uma marcação de faixaNota:
se a câmera estiver bloqueada ou se o para-brisa estiver danificado, o sistema pode não funcionar.
Falha do sistema de permanência na faixa
Câmera de permanência na faixa bloqueada.
Limpe o sensor.
Aviso de falha no controle de descida acentuada
Quando ativado, o sistema de controle de descida acentuada permite definir e manter a velocidade do veículo em declives acentuados em superfícies de várias condições.
O sistema de controle de descida acentuada pode manter as velocidades do veículo em declives acentuados entre 2 e 12 mph (3 e 20 km/h).
Acima de 12 mph (20 km/h), o sistema permanece ativado, mas a velocidade de descida não pode ser definida ou mantida.
Para obter mais informações sobre a operação normal do sistema de controle de descida acentuada, consulte o Manual do Proprietário.
Falha do sistema de descida acentuada
Sistema de controle de descida acentuada desativado.
Falha do sistema do fluido de escape de diesel
Se você não corrigir a condição de contaminação do fluido de escape de diesel (DEF), seu veículo pode entrar em um modo de funcionamento limitado.
A velocidade pode ser limitada imediatamente ou limitada a uma determinada quantidade de milhas.
Além disso, o funcionamento do veículo sem substituição do fluido de escape de diesel contaminado fará com que ele entre em modo de marcha lenta.
Falha do fluido de escape de diesel
Manutenção necessária no sistema do fluido de escape de diesel.
Baixo fluido de escape de diesel
Continuar dirigindo quando o sistema de fluido de escape de diesel está quase vazio resultará no seguinte:
- Quando faltar um determinado número de milhas (quilômetros) para esvaziar, a velocidade será limitada após dar a partida no veículo novamente.
Antes disso ocorrer, uma mensagem será exibida na tela de informações.
- Além disso, o funcionamento do veículo sem reabastecer o tanque do fluido de escape de diesel fará com que o motor entre em uma condição de marcha lenta.
Isso ocorrerá somente ao reabastecer o combustível do veículo em uma marcha lenta estendida.
Uma mensagem indica as ações necessárias para voltar à operação normal.
Você deve adicionar um mínimo de 0,5 galões (1,9 L) de fluido de escape de diesel no tanque para sair da condição de marcha lenta, mas o veículo ainda estará no modo de velocidade limitada até você encher completamente o tanque.
Falha do fluido de escape de diesel
Manutenção necessária no sistema do fluido de escape de diesel.
Perigo no HEV
Indicador principal de aviso de perigo elétrico do veículo:
indica uma falha de componente híbrido que faz o veículo desligar ou falhar na partida.
Seu veículo pode precisar de reabastecimento, partida auxiliar, redefinição dos interruptores de desligamento ou manutenção.
Consulte o capítulo Emergências na estrada no Guia do Proprietário para obter mais informações.
Falha do trem de força elétrico
Manutenção necessária do sistema elétrico híbrido.
Manutenção de direção
O veículo tem um sistema de assistência elétrica da direção.
Esse sistema de assistência elétrica da direção tem verificações de diagnóstico que monitoram a assistência elétrica da direção para assegurar seu funcionamento correto.
Um erro eletrônico foi detectado no sistema e uma mensagem de falha da direção assistida é exibida na tela de informações.
O sistema de assistência da direção pode estar ou ser desativado.
Se o veículo perder potência elétrica durante a condução ou se a ignição for desligada, você pode guiar o veículo manualmente, mas isso requer um esforço maior.
O uso contínuo e extremo da direção pode aumentar seu esforço de condução.
Se isso ocorrer, você continuará a ter a capacidade de guiar o veículo manualmente sem causar danos permanentes.
Falha da assistência elétrica
Verifique o sistema de assistência elétrica de direção.
Detecção de ponto cego com tráfego cruzado
O Sistema de informações de ponto cego (BLIS®) auxilia você a avaliar se o veículo está dentro da zona cega.
O BLIS auxilia você com o uso dos retrovisores externos esquerdo e direito.
O sistema de Alerta de tráfego cruzado (CTA) avisa você sobre a aproximação de veículos ao dar marcha à ré em uma vaga de estacionamento.
O sistema fornece um aviso para auxiliá-lo na detecção de veículos nas zonas cegas.
O sistema não é um substituto para o uso dos retrovisores laterais e traseiro.
Há limitações de detecção e situações onde veículos entrando e saindo de zonas de ponto cego podem não ser detectados.
Isso pode ser devido ao:
acúmulo de detritos nos sensores, determinadas manobras dos veículos entrando e saindo da zona cega, veículos passando pela zona cega em velocidades muito rápidas, condições climáticas severas ou quando vários veículos formam um comboio passando pela zona cega.
Falha de detecção do ponto cego
Sensor de ponto cego bloqueado.
Limpe o sensor.
German to Portuguese: Sicherheitshinweise General field: Tech/Engineering Detailed field: Automotive / Cars & Trucks
Source text - German Die genaue Beachtung dieser BA und aller darin aufgeführten Sicherheitshinweise ist Vor-aussetzung für einen einwandfreien Betrieb des Getriebes und dient dem Vermeiden von Personen- und Sachschäden.
Die Bedienung, Wartung und Instandhaltung des Getriebes darf nur von Personen erfolgen, die in diese Arbeiten eingewiesen worden sind und entsprechend ausgebildet sind (qualifiziertes Personal).
Sämtliche Arbeiten dürfen nur bei stillgesetztem Getriebe durchgeführt werden. Es ist dafür zu sorgen, dass ein unbeabsichtigtes Einschalten des Antriebsmotors durch Dritte vermieden ist. Arbeiten am Getriebe müssen durch ein Hinweisschild am Schalter des Antriebsmotors erkennbar sein.
Während des Betriebes kann das Getriebe eine Oberflächentemperatur von bis zu 80°C erreichen. Beim Berühren des Getriebes mit bloßen Körperteilen ist während des Betriebes und nach dem Betrieb für eine dem Erwärmungsgrad angemessene Zeit äußerste Vorsicht geboten.
Alle rotierenden Teile, wie z. B. Eintriebswelle, Kupplung, Riemenscheibe mit Keilriemen und Abtriebswelle müssen gegen unbeabsichtigtes Berühren geschützt sein.
Das Typenschild und alle anderen sich auf dem Getriebe befindlichen Hinweisschilder müssen jederzeit gut lesbar sein und dürfen durch nichts abgedeckt sein.
Treten während des Normalbetriebes untypische Getriebegeräusche auf, oder erhöht sich die Getriebetemperatur untypisch, so muss die Anlage zur Vermeidung von weiteren Schäden sofort stillgesetzt werden.
Wenn vertraglich nicht anders vereinbart, werden unsere Getriebe ohne Ölbefüllung ausgeliefert. Eine Befüllung, gemäß Kapitel 7.2, vor dem ersten Anlaufen des Getriebes ist daher zwingend erforderlich, da sonst das Getriebe zerstört wird und die Gewährleistung verwirkt ist.
Beim Ölwechsel darf das Getriebeinnere, zur Beschleunigung des Altölablassens, nicht mit Druck beaufschlagt werden.
Das Altöl ist in einem geeigneten Gefäß aufzufangen und entsprechend den gültigen Umweltschutzbestimmungen zu entsorgen.
Das Reinigen des Getriebes von außen darf nicht mit einem Hochdruckreiniger erfolgen, da es sonst zu Beschädigungen an der Dichtlippe des Wellendichtringes und zu Wassereintritt am Belüftungsfilter kommen kann.
Translation - Portuguese A observação minuciosa deste BA e de todas as instruções de segurança nele listadas é pré-requisito para um bom funcionamento da caixa de transmissão, bem como para a prevenção de ferimentos e danos materiais.
O serviço, reparo e manutenção da caixa de transmissão devem ser realizados somente por um indivíduo com formação na área (pessoal qualificado).
Todos os trabalhos devem ser realizados somente com a caixa de transmissão desligada. Isso evita o acionamento acidental da força motriz por terceiros. Os trabalhos realizados na caixa devem ser identificados por uma placa de sinalização no interruptor da força motriz.
A temperatura de superfície da caixa de transmissão pode atingir até 80 graus ao longo da operação. Deve-se ter extremo cuidado ao toca-la com partes nuas do corpo durante e após o serviço por um período de tempo apropriado ao grau de aquecimento.
Todas as peças rotativas como, por exemplo, o eixo de entrada, a embreagem, a polia com a correia da ventoinha e o eixo de saída devem ser protegidos contra o contato acidental.
A placa de identificação, bem como todas as demais informações na caixa de transmissão devem estar sempre legíveis e não devem ser cobertas por nenhum objeto.
Caso ocorram ruídos anormais ou aumento incomum da temperatura da caixa de transmissão durante o serviço, o sistema deverá ser desligado imediatamente a fim de que maiores danos sejam evitados.
Salvo acordo contratual que expresse o contrário, nossas caixas de transmissão não são fornecidas com enchimento de óleo. No entanto, de acordo com o capítulo 7.2, o enchimento é absolutamente necessário antes do primeiro acionamento da caixa, caso contrário ela será destruída e haverá anulação da garantia.
Com a troca do óleo, o interior da caixa de transmissão não deve ser pressurizado para acelerar a drenagem do óleo residual.
O óleo residual deve ser recolhido em um recipiente adequado e eliminado de acordo com as leis de proteção ambiental aplicáveis.
A limpeza externa da caixa de transmissão não deve ser realizada com uma lavadora de alta pressão, caso contrário poderão ocorrer danos ao lábio de vedação do eixo. Além disso, pode haver entrada de água no filtro de ventilação.
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